Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научни списания към момента на публикуване
Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини
Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове
Продължава публикацията като Ендокринология, диабет и хранене. Повече информация
Индексирано в:
Index Medicus/MEDLINE, Excerpta Medica/EMBASE, SCOPUS, Разширен индекс за научно цитиране, Доклади за цитиране на списания/Science Edition, IBECS
Следвай ни в:
Импакт факторът измерва средния брой цитати, получени за една година за произведения, публикувани в публикацията през предходните две години.
SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.
SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.
- За официални органи
- За индустрията
- За научната общност
- За клиницистите
- Конфликт на интереси
- За официални органи
- За индустрията
- За научната общност
- За клиницистите
- Конфликт на интереси
- Библиография
Сърдечно-съдовите заболявания са водещата причина за смъртност при захарен диабет тип 2 (DM2) и могат да обяснят до 70% от смъртните случаи. Следователно, като се има предвид, че основната причина за диагностициране и лечение на диабет не е да се нормализира кръвната захар, а да се предотвратят нейните усложнения, поразително е, че наличните досега данни за сърдечно-съдовия ефект на различните хипогликемични агенти са оскъдни и противоречиви. Във връзка с този факт, единадесет години след одобрението на розиглитазон (RSG) за лечение на DM2, връзката му с евентуален повишен риск от миокардна исхемия продължава да бъде предмет на дискусия.
В годините след комерсиализацията му са публикувани множество статии, които подчертават резултатите за междинните променливи (маркери за сърдечно-съдови рискове) и предполагат възможен благоприятен ефект върху атеросклеротичния процес. По този начин се съобщава за намаляване на провъзпалителните маркери (С-реактивен протеин, малък и плътен липопротеин с ниска плътност [LDLc], интерлевкин-6), увеличаване на противовъзпалителните молекули (адипонектин) и подобряване на ендотелната дисфункция 9, 10 .
За разлика от тях, през септември 2005 г. мета-анализ с 37 съществуващи рандомизирани проучвания, проведени от GSK, показва повишен риск от представяне на AMI (коефициент на риск [HR] от 1,31; доверителен интервал [CI] от 95% 1,01-1,7) . Този анализ е публикуван на уебсайта на компанията и резултатите са докладвани на регулаторните агенции, което води до модификация на техническия лист от Европейската агенция по лекарствата (EMEA), макар и не от FDA, подкрепяща решението. (малко събития и те са докладвани от всеки изследовател без обединяващи определения) 6,11. Този факт е критикуван в смисъл, че публикуването на уеб страница не е достатъчно и в никакъв случай не може да замести публикуването на резултатите в научно списание или чрез официално съобщаване на резултатите на медицинската общност. Всъщност в края на 2006 г. RSG държеше значителен дял от пазара на хипогликемия в САЩ (САЩ) (3,3 трилиона долара годишно) преди своя пряк конкурент, пиоглитазон (PIO).
От друга страна, бяха публикувани клинични изпитвания, в които беше демонстрирана ефективността на RSG. През 2006 г. проучването The Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM) показа намаляване на честотата на DM2 при пациенти с преддиабет; обаче имаше повече сърдечно-съдови събития (относителен риск 1,37; p = 0,08) в групата, лекувана с RSG. Три месеца по-късно е публикувано проучване на A Diabetes Outcome Prevention Trial (ADOPT), което демонстрира по-голяма продължителност на гликемичния контрол в групата, приемаща RSG. В това проучване пациентите, лекувани с RSG, също представят повече исхемични събития, отколкото групите, лекувани с метформин или глибенкламид, макар и без достигане на статистическа значимост 12,13. Важно е да се подчертае високият процент на загубите от проучването, като 5% от пациентите са загубени след първото посещение и с 40% от пациентите, които не са успели да завършат първата година на проследяване.
Изглежда, че някой от рецензентите може да е пропускал ръкописа за метаанализ на Nissen преди публикуването. Поради тази причина GSK би могъл да принуди междинния анализ на проучването Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD), специално предназначено за оценка на сърдечно-съдовия риск при тези пациенти с диабет, лекувани с RSG. В това проучване не беше възможно да се демонстрира повишен риск от исхемични събития във връзка с лекарството 17 .
От 2007 г. до днес имаше някои забележителни събития. Продажбите на RSG спаднаха през първите моменти със значителни загуби за компанията. Въпреки това, за кратко време те се стабилизират и днес все още се правят рецепти, така че милиони пациенти продължават с GSR 19 .
От друга страна, противоречието може да е имало последици за пациентите. Проучване на Fanning et al 24, което анализира данни от 32 000 пациенти, лекувани с RSG през май 2007 г., установява, че процентът на пациентите, получаващи комбинирано лечение, се е увеличил от 89% на 33% след сигнала от FDA. След спиране на GSR при тези пациенти, при 13% той не е заменен с друго лекарство. Нивата на гликемия и гликиран хемоглобин (HbA1c) се повишават значително при пациенти, които преди са получавали комбинирано лечение. Само при 11% RSG е заменен с IOP, което предполага по-голяма неприязън към употребата на глитазони като цяло. В същата вена Shi et al 25 демонстрират, при поредица от 13 037 пациенти, 45% степен на прекратяване и повишаване на нивата на HbA1c при пациенти, заменили глитазон с лекарство от друго семейство, или при тези, при които RSG не е заменен с друго лекарство. Ако бъдат потвърдени, тези факти имат значение по отношение на клиничната практика и общественото здраве.
През юли 2010 г. 33 членове на експертната група на FDA се събраха отново, за да оценят наличните данни. Комитетът призна, че GSR повишава сърдечно-съдовия риск. От 33-те участници 10 препоръчаха преразглеждане на техническия лист и включването на нови предупреждения, както и ограничаване на предписването му до експерти; 12 членове подкрепиха оттеглянето му; 7 експерти залагат на постоянството си на пазара с по-големи предупреждения; 3 членове препоръчаха да се поддържа GSR, без да се добавят повече предупреждения към техническия му лист, а 1 се въздържа 27. В допълнение, FDA поиска предпазното спиране на набирането на проучване за интервенция с тиазолидиндион с оценка на витамин D (TIDE). TIDE е проспективно, рандомизирано, двойно-сляпо проучване, чиято основна цел е да оцени сърдечно-съдовите събития чрез сравняване на GSR и IOP челно. Тази ситуация няма да позволи да се достигне до предварително дефинираната извадка и следователно ще намали нейната статистическа мощ, което прави невъзможно да се отговори веднъж завинаги и окончателно на противоречието на GSR 30 .
Решението на FDA може да се тълкува по всички възможни начини, като например, че мнозинството иска RSG да остане на пазара или че мнозинството иска да бъде оттеглено, или че то остава при условие, че към него се прилагат значителни ограничения. Във втория ред е Комисията на Обединеното кралство по хуманните лекарства, която наскоро единодушно посъветва Агенцията за регулиране на лекарствата и здравните продукти (MHRA) да оттегли RSG. В отговор MHRA заяви, че в Обединеното кралство няма място за RSG и ще се опита да наложи това решение на EMEA 31. Както EMEA, така и FDA ще вземат решение въз основа на констатациите на своите консултативни комитети. Това вероятно ще бъде издадено след няколко седмици и GSR дните може да бъдат номерирани.
Междувременно статиите продължават да се разпространяват както в научната преса, така и в общата преса, които биха могли да повлияят на решението и общественото мнение.
По този начин във високопоставени медии се препоръчва FDA да се подобри, за да защити обществения интерес и поведението на GSK се поставя под съмнение поради съдържанието на бележка, изпратена по заповед на FDA до ключови специалисти, където те трябва да уведомят заключения от заседанието на консултативната комисия 32,33. Също така, British Medical Journal съобщава, че член на експертната група на FDA се разследва за потенциални конфликти на интереси 34 .
Някои ключови послания могат да бъдат извлечени от анализа на тази история:
За официални органи
Регулаторните агенции и официалните органи трябва да изпълняват основната функция, за която са създадени, т.е. да защитават интересите на широката общественост. Тази мисия включва работа за по-добро разбиране на съотношението полза/риск от лекарството. Това винаги трябва да надвишава законното намерение за популяризиране на възможно най-широкия терапевтичен арсенал за лечение на заболяване. В този смисъл регулаторните агенции трябва да гарантират качеството, целостта и обективността на данните, събрани по време на клиничното развитие на молекула.
Най-надеждните данни за ползата и безопасността на лекарството идват от големи, двойно-сляпи RCT, които оценяват клиничните крайни точки (не прости маркери на риска), генерират тесни интервали на доверие и следователно оставят малък шанс разликите между групите да не зависят от въпросното лечение. Когато не е налице голям RCT от тези характеристики, възможно е да се получат качествени доказателства чрез анализ на група от различни RCT. За да е възможно това обаче, трябва да има хомогенни, добре претеглени изследвания, които включват цели за клинична безопасност, възложени от независима комисия, въз основа на определени критерии. Освен това е жизненоважно да се постигне нисък процент на загуба за проследяване, който предотвратява широки интервали на доверие, които оставят място за съмнение 35 .
Аргументира се, че тези политики ще забавят клиничното разработване и одобрение на нови лекарства, както и ще увеличат разходите до неустойчиви граници. Ако искаме да гарантираме минимален риск за пациентите, може би това е цената, която трябва да платим, и трябва да сме готови да компенсираме по някакъв начин, като например удължаване на срока на патентите.
Трябва да подчертаем значението на оповестяването на данните от клиничните изпитвания. Достъпът до уебсайт с тези данни позволи първия мета-анализ на Nissen. Друг важен аспект е необходимостта комитетите за оценка да бъдат независими и да гарантират, че потенциалните конфликти на интереси са добре балансирани. В този смисъл в рецензия, публикувана тази година, бяха анализирани всички видове статии, свързани с PIO или RSG, съставящи общо 202 статии. Тези автори, които изразиха положително мнение по отношение на постоянството на GSR, имаха повече финансови конфликти на интереси, не само с GSR, но и с IOP и всяко друго хипогликемично лекарство (RR 3.38; 95% CI 2.26– 5.06) 36 .
Всяко решение или противоречие относно дадено лекарство може да има ефект върху пациентите. Предупрежденията за SmPC изглежда имат малко въздействие в смисъл, че милиони пациенти днес все още са изложени на лекарство, което може да навреди на тяхното сърдечно-съдово здраве. От друга страна, видяхме как на значителен брой индивиди може да е намалял метаболитният контрол в резултат на прекратяването на GSR 24,25. Според нас официалните органи трябва да имат предвид тези факти и да имат по-ефективни планове за действие, за да минимизират тези ефекти.
И накрая, да се мисли, че цялата информация за безопасността на дадено лекарство ще идва от РКИ е нереалистично. Мрежите за фармакологична бдителност трябва да бъдат по-стабилни и регламентите за оповестяване на информацията за безопасност трябва да бъдат по-строги. За щастие се генерират големи бази данни, които позволяват големи наблюдателни изследвания. Те, заедно с усъвършенстването на статистическите процеси, ще позволят да се получат по-надеждни заключения.
FDA се развива по линията по-горе. По този начин през 2008 г. той публикува ръководство за разработване на нови антидиабетни лекарства, в което горната граница на CI е ограничена до 1,8 за проучвания преди одобрение и до 1,3 при проучвания след разрешение. По същия начин той ще засили новата система Sentinel за постмаркетингова фармакологична бдителност и ще задължи публикуването на резултатите от всички изпитвания в клиничните изпитвания. .
За индустрията
Фармацевтичните компании не трябва да позволяват на научната общност и общественото мнение да мислят, че играят активна роля за забавяне или ограничаване на знанията за безопасността на дадено лекарство. Те трябва да си сътрудничат и да не финансират проектирането и разработването на нискокачествени клинични изпитвания, които допринасят главно за търговски цели. В противен случай в дългосрочен план всички в крайна сметка губим. През март 2010 г. GSK предвиди 3,5 трилиона долара за „правни и други спорове“. През юли тя предложи да плати 460 милиона долара за приключване на делата за граждански инфаркт 32 .
За научната общност
Научната общност трябва да допринесе за разработването на клинични изпитвания и данни за качеството. В този смисъл изследователите трябва да положат всички усилия, за да избегнат загуба на пациенти в клинични изпитвания. Завършването на периода на проследяване е от първостепенно значение при оценката на целите на клиничната безопасност. От друга страна, научните публикации трябва да бъдат по-строги с RCT, които получават за публикуване, и ако бъдат публикувани, да описват внимателно своите ограничения, за да благоприятстват реалната идея и адекватната интерпретация на резултатите.
За клиницистите
В заключение, анализът на историята на възхода и спада на GSR повдига множество въпроси, някои от които вероятно не могат да бъдат разрешени в близко бъдеще. Също така повдига въпроси относно надеждността и етиката на фармацевтичната индустрия. По същия начин той посочва възможното съществуване на недостатъци в процеса на одобрение от регулаторните органи. Но най-важното е, че това ни кара да размишляваме върху ключови аспекти, които да вземем предвид по време на клиничното развитие на хипогликемичните агенти, и може би ще ни позволи да избягваме подобни дебати в бъдеще. Във всеки случай не си струва да има лекарство, което поражда сериозни съмнения относно неговата сърдечно-съдова безопасност, когато има алтернативи с подобна ефикасност и по-добър профил на безопасност.
«След одобрението на ръкописа и по време на редакционния процес на тази статия, на 23 септември Европейската агенция по лекарствата и Испанската агенция за лекарства и здравни продукти прекратиха пускането на пазара на розиглитазон. По същия начин Американската администрация по храните и лекарствата ограничи употребата на същото лекарство ».
Конфликт на интереси
Д-р Masmiquel е получавал такси за говорене или консултации от Abbott, GSK, MSD, Lilly, Menarini, Novartis, Pfizer, NovoNordisk, Sanofi-Aventis и Roche. Д-р Masmiquel е участвал в клинични изпитвания, спонсорирани от Novartis, Novonordisk, Lilly, Abbott, Boehringer-Ingelheim и MSD.
Д-р Николау е получавал такси за говорене от NovoNordisk, Lilly, MSD, Novartis и Sanofi-Aventis. Д-р Николау е участвал в клинични изпитвания, спонсорирани от Boehringer-Ingelheim, Lilly и NovoNordisk.