Медицински университет "Мариана Граялес Коело"

затлъстяване

Класификация на моногенното затлъстяване.

Класификация на моногенетичното затлъстяване

Педро Енрике Мигел Сока 1, Леонор Аманда Круз Лаге 2, Милдре Марна Мареро Идалго 3, Летисия Москеда Батиста 4, Луз Марна Перес Лупес 5

1 Специалист от втора степен по биохимия. Отдел по физиологични науки. Медицински университет "Мариана Граялес Коело"

2 Завършил биология. Асистент по биологични агенти. Катедра по морфологични науки. Медицински университет "Мариана Граялес Коело"

3 Резидент по физиология. Отдел по физиологични науки. Медицински университет "Мариана Граялес Коело"

4 Резидент по биохимия. Отдел по физиологични науки. Медицински университет "Мариана Граялес Коело"

5 асистент. Степен по медицински сестри. Факултет по медицински сестри.

Затлъстяването е хронично многофакторно заболяване поради положителния енергиен баланс, при който гените играят предразполагаща роля. Може да се класифицира като моногенен несиндромен, моногенен синдром и полигенно затлъстяване. Моногенното затлъстяване е описано в този преглед поради неговото значение за разбирането на молекулярните механизми на често срещаните форми на затлъстяване и за проектирането на нови лекарства. Бяха подчертани генетичните и молекулярните аспекти на моногенното затлъстяване.

Ключови думи: гени, моногенно затлъстяване.

Затлъстяването е хронично многофакторно заболяване поради енергийно положителния баланс, при който гените имат предразположена роля. Затлъстяването се класифицира като несиндромно моногенетично, синдромно моногенетично и полигенетично. В този преглед е описано моногенетичното затлъстяване поради важността му да се разбере молекулярния механизъм на най-често срещаните видове затлъстяване, както и да се разработят нови лекарства.

Ключови думи: гени, моногенетично затлъстяване.

ВЪВЕДЕНИЕ

Затлъстяването се превърна в сериозен здравословен проблем в световен мащаб поради тясната му връзка с основните причини за заболеваемост и смъртност в индустриализираните и развиващите се страни 1. Това заболяване е сложно метаболитно разстройство, което често се свързва със захарен диабет тип 2 (DM-2), хипертония (HTN), коронарна болест на сърцето, тромбоза, дислипидемии, камъни в жлъчката, чернодробна стеатоза, апнея на черния дроб. Сън, ендометриал Дисфункции и рак 2 .

Затлъстяването се изразява фенотипно по много хетерогенен начин, с много разнообразни молекулни механизми 3. Ролята на екологичните, поведенческите и социално-икономическите фактори при хората с различна податливост се признава 3. Научните доказателства показват, че генетичните фактори участват в развитието на затлъстяването в приблизително 30% до 40% от случаите, не само в моногенни форми, но и при често затлъстяване 4. За съжаление, въпреки че генетичните познания се увеличиха през последните години, генетичният контрол на често срещаните форми на затлъстяване при хората не е добре разбран 4 .

Понастоящем приносът на генетичните фактори за това състояние може да бъде обобщен в 3:

-Простите мутации допринасят за развитието на редки, тежки, моногенни затлъстявания с детско начало.

-Някои генетични варианти взаимодействат с високорискова среда при често затлъстяване; тоест полигенно затлъстяване. В тези случаи всеки ген за податливост би имал само малък ефект върху телесното тегло и неговият принос е значителен, когато има предразполагащи фактори на околната среда за неговата фенотипна експресия, като преяждане и намалена физическа активност.

Тези знания са важни за проектирането и производството на нови лекарства против затлъстяване, много в ранните етапи на развитие 5. С дескрипторите затлъстяване и гени бяха открити 634 реферирани референции в пълен текст, публикувани в базата данни EBSCO. В този преглед акцентът беше поставен върху моногенното затлъстяване, тема, сравнително малко засегната в научната литература. Ще бъдат описани молекулярните и генетичните аспекти на двата варианта на моногенно затлъстяване, несиндромно и синдромно.

Класове по затлъстяване

Затлъстяването е хетерогенно многофакторно състояние, причинено от промени в няколко гена, всеки от които има адитивен и частичен ефект. Наследственият модел е сложен и факторите на околната среда играят важна роля за насърчаване или забавяне на развитието му 6. Идентифицирането на чувствителността към гените и техните варианти изисква различни методологични подходи 6 .

Класифициран е в три основни категории според генетичната си етиология: моногенен, синдромен и полигенен. Идентифицирането на нейните генетични причини вероятно ще осигури основата за разработването на нови терапевтични агенти и за персонализираната профилактика на това състояние 6 .

Генетиката на заболяването е сложна и варира от моногенни и синдромни модели на затлъстяване до най-честите мултифакторни и полигенни форми. Произходът на единичен дисфункционален ген (моногенно затлъстяване) представлява малък брой тежки случаи, които се появяват в детска възраст и са придружени от различни невроендокринни, нарушения на развитието и поведението. Досега гените, замесени в моногенното затлъстяване, са за лептин, лептиновия рецептор, про-опиомеланокортин (POMC) и меланокортинов рецептор 4 (MC4R), с централна роля в хипоталамусния път на меланокортин/лептин и в регулирането на нормалната енергийна хомеостаза при хората. Тези гени се подчиняват на класическите закони на Мендел и са идентифицирани в около 200 случая 7 .

MC4R-свързано затлъстяване това е най-честият тип тежко моногенно затлъстяване в детска възраст и ранно начало. Тези деца се характеризират с увеличаване на ръста, телесното тегло, индекса на телесна маса (ИТМ), чистата маса и мастната маса, както и значително увеличение на минералната плътност на костите. Ускореният линеен растеж се счита за последица от ранната хиперинсулинемия 7 .

Промените, причинени от единични мутантни гени, показват четири прости менделски модела на наследяване: автозомно доминиращ, автозомно рецесивен, Х-свързан доминант и Х-свързан рецесивен. Доминиращите черти или характери се изразяват в хетерозиготни, хомозиготни или полуегиготни и рецесивни черти се изразяват в хомозиготни, но в хетерозиготните 9 .

Моногенни форми на затлъстяване

Мутациите в гени, кодиращи протеини с вероятна роля в регулирането на апетита, са отговорни за менделови разстройства, при които затлъстяването е най-очевидният фенотип. Изясняването на причините за някои от тези форми на моногенно затлъстяване се е възползвало от клонирането на поредица гени за затлъстяване, най-вече тези, кодиращи лептин, лептиновия рецептор (LEPR), карбоксипептидазата Е (отговорна за обработката на прохормонални междинни продукти като като проинсулин) и протеина агути 10 .

Генетичната манипулация също е установила жизненоважната регулаторна роля на молекули като меланокортиновия рецептор 4 (MC4R), важен в пътя на меланокортина. Тези открития продължиха с идентифицирането на редки, моногенни рецесивни форми на затлъстяване при хора, причинени от мутации в гените, кодиращи лептин, LEPR, прохормона конвертаза 1 (ендопептидаза, участваща в обработката на прохормони като инсулин и POMC) и POMC., тези, които заедно причиняват фенотип с прекомерен прием на храна във връзка с енергийните разходи 10 .

Ключовата роля на лептина при някои моногенни форми на затлъстяване се основава на ефекта на заместване на лептин при затлъстело дете с вроден дефицит на хормона, на което администрирането на лептин връща затлъстяването. Резистентността към лептин може да бъде важна неврохимична причина за затлъстяване, високите нива на този хормон са свързани с увеличаване на теглото за дълги периоди от време 11 .

За разлика от тях, най-честите доминиращи автономни форми на затлъстяване са причинени от мутации в гена, кодиращ MC4R 10. Дефицит на MC4R той представлява най-честата причина за моногенно затлъстяване, присъстващо при 1–6% от затлъстелите лица, с преобладаване на тежки и ранни случаи. При децата мутациите в този ген корелират със степента на затлъстяване и хиперфагия, но тя изчезва при възрастни носители, фенотипично неразличими от носители без затлъстяване.

Характерното усещане за силен глад през детството при пациенти с дефицит на MC4R той отслабва в юношеството и нивата на хиперинсулинемия стават по-слабо изразени. Интересното е, че мишки с дефицит на MC4R Те не са хиперфагични, когато се хранят с диети с ниско съдържание на мазнини, докато хиперфагия се наблюдава при въвеждане на диети, богати на липиди, което показва, че възникват взаимодействия между гените и околната среда. Въпреки че е трудно да се оцени при хората, тези въздействия върху околната среда върху гените, участващи в контрола на приема на храна, могат да обяснят нарастването на детското затлъстяване, наблюдавано през последните години 13. Изтриването на MC4R в генома на мишката произвежда затлъстяване при възрастни, хиперфагия и репродуктивни затруднения. Доброволното упражнение отлага появата на моногенно затлъстяване при гризачи 13. С ДНК технологията е възможно да се идентифицират серия от затлъстявания от моногенен тип при експериментални животни 14 .

Механизмите, отговорни за натрупването на излишни мазнини при тези форми на затлъстяване, са неизвестни, въпреки че е известно, че споделят някои патофизиологични факти, подобни на генетичните форми на затлъстяване при мишки. Важните гени при често срещаните форми на затлъстяване са неизвестни 14. В седмото преразглеждане на картата на човешкото затлъстяване са публикувани 47 случая на моногенно затлъстяване, 24 случая на менделевски изменения и 115 различни локуса, които биха могли да участват в полигенно затлъстяване; картата на затлъстяването показва, че с изключение на Y хромозомата, има потенциални кандидат-гени във всички хромозоми. Локусите на тези гени са частично идентифицирани, но мутациите и полиморфизмите, причиняващи затлъстяване, са неизвестни.

Гените, участващи в транскрипционната регулация на адипоцитите и в метаболитните пътища на липогенезата и липолизата, както и гените, които кодират протеини, участващи в синтеза на множество хормони и в трансдукцията на хормонални сигнали, свързани с тези пътища, са кандидат-гени, участващи в тях. при затлъстяване. Интересно е да се отбележи, че някои кандидат-гени, участващи в етиологията на затлъстяването, присъстващи на хромозоми 2, 10, 11 и 20, са близки до гените за лептин и про-опиомеланокортин, протеина на агути, транскрипционния фактор CEBP (CAAT последователност свързващ протеин) - ген, свързан с диференциацията на мастната тъкан - и аденозин дезаминаза 14 .

Няколко гена участват в затлъстяването, което в комбинация с околната среда води до появата на затлъстяване. С други думи, тази патология в повечето случаи е полигенно заболяване, при което различни генетични полиморфизми, чрез взаимодействие с околната среда, водят до прекомерно отлагане на телесни мазнини 14. Следователно е много вероятно да няма нито един тип затлъстяване, а няколко генотипа с подобни фенотипове. Сред гените, участващи в етиологията на затлъстяването, са метаболитни гени, гени, които кодират пептиди, които контролират сигналите за глад и ситост, гени, които регулират енергийните разходи и гени, които регулират растежа и диференциацията на адипоцитите 14 .

Към днешна дата са описани по-малко от 200 случая на човешко затлъстяване поради единични генни мутации, въпреки че броят на случаите може да се увеличи значително: lepr, pomc, psck1, sim1, crhr2, lep, crhr1, mc4r, mc3r и gpr24 15. Генетичният скрининг за затлъстяване се фокусира върху идентифицирането на специфични генни мутации при хора със силно затлъстяване, с най-висок процент на успех в ранните случаи. В допълнение са известни 48 локуса, свързани с менделови синдроми при затлъстяване при хора, когато една от клиничните прояви е картографирана в определен регион, с идентифициране на причинните или силни кандидат-гени, които представляват поне 5% от случаите на затлъстяване, въпреки че значението му вероятно ще се увеличи с разработването на по-добри скринингови програми 15 .

Лицата, засегнати от синдроми на менделово затлъстяване или прости генни разстройства, представляват само малка част от затлъстелата популация и не могат да обяснят мащаба на този проблем. Затлъстяването е сложен мултифакторен фенотип, чийто индивидуален вариант зависи от действието на множество гени и фактори на околната среда 15 .

Несиндромно затлъстяване

Несиндромното моногенно затлъстяване се причинява от промени в прости гени, но за разлика от синдромното затлъстяване не произвежда характерни фенотипове. Преобладаването на затлъстяването се дължи на промени в излагането на фактори на околната среда, намаляване на физическата активност и увеличаване на наличността и намаляване на разходите за храна 16. Генетичните проучвания разкриват, че мутациите могат да доведат до затлъстяване при хората и че гените влияят върху хранителното поведение на вида 16. Проучване при еднояйчни близнаци показа, че генетичните различия допринасят за хетерогенността на отговора на излишния калориен прием 17 .

Проучванията както върху хора, така и при животни дават сериозни доказателства, че естествените алели имат важно влияние върху реакциите към упражненията и диетата, въпреки че малко се знае за приноса на гените, диетата и упражненията за риска от затлъстяване при хората 19. Таблица I обобщава някои гени, участващи в затлъстяването.

Таблица I: Някои гени, свързани със затлъстяването