ОРЛИСТАТ
ОПИСАНИЕ
Орлистат е стомашно-чревен липазен инхибитор, произведен от Streptomyces toxytricini който се използва за лечение на затлъстяване и поддържане на тегло във връзка с хипокалорична диета. Орлистат действа локално, предотвратявайки усвояването на хранителните мазнини. Орлистат е показан при пациенти с индекс на телесно тегло > 30 кг/м2 или > 27 kg/m2, ако има и други рискови фактори (хипертония, диабет или дислипидемия). Резултатите от двугодишно клинично проучване, проведено в 18 центъра, показват значително намаляване на теглото при пациенти с индекс на телесна маса между 30 и 43 kg/m2. В същото време се наблюдава намаляване на инсулина на гладно и LDLs.
Механизъм на действие: орлистат произвежда загуба на тегло чрез инхибиране на абсорбцията на хранителни вещества. В стомашните и панкреатичните липази се образува конвалентна връзка между един от сериновите остатъци на ензима и стената на червата, което предотвратява липазата да хидролизира диетичните триглицериди в мастни киселини и моноглицериди. По този начин се намалява усвояването на мазнини. В резултат на това калорийният прием се намалява, енергийният баланс става отрицателен и настъпва загуба на тегло. С препоръчителните дози от 120 mg орлистат 3 пъти на ден, абсорбцията на мазнини се намалява с 30%.
Фармакокинетика: Орлистат показва минимална системна абсорбция. Пикови плазмени нива (99% до плазмените протеини. Орлистат се метаболизира в червата до неактивни или почти неактивни метаболити и 83% от дозата се екскретира непроменена. Бъбречното елиминиране е по-малко от 2% от дозата. Елиминационен полуживот на абсорбирания порцията орлистат е 1-32 часа.
Токсичност: Проучванията за канцерогенност при плъхове и мишки не показват никакъв канцерогенен потенциал на орлистат при дози до 1000 mg/kg/ден и 1500 mg/kg/ден, съответно. За мишки и плъхове тези дози са 38 и 46 пъти препоръчителната дневна доза при хора.
Orlistat не е показал никакви откриваеми мутагенни или генотоксични в батерията на стандартни тестове: тест на Ames, тест за мутация на клетки на бозайници (V79/HPRT), тест за in vitro кластогенеза в периферни човешки лимфоцити, тест за ДНК синтез непланиран (UDS) при култивирани плъхове хепатоцити и in vivo микроядрен анализ на мишка.
Когато се прилага на плъхове в доза от 400 mg/kg/ден в проучване на фертилитета и репродукцията, орлистат няма забележими неблагоприятни ефекти. Тази доза е 12 пъти дневната доза за хора.
ПОКАЗАНИЯ И ПОЗОЛОГИЯ
Лечение на затлъстяването във връзка с диета и упражнения:
- Възрастни: 120 mg три пъти дневно, приемани с храна или един час след хранене. По-високи дози не се препоръчват, тъй като не се постига по-голяма загуба на тегло.
- Деца: Ефикасността и безопасността на Orlistat не са оценявани при деца.
Не са публикувани конкретни препоръки за пациенти с чернодробно увреждане или пациенти с бъбречно увреждане. Въпреки това, като се има предвид, че абсорбцията на това лекарство е практически нулева, не се очаква да са необходими корекции в дозите.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ
Чревните мастни киселини индуцират секрецията на холецистокинин (CCK) от клетките на стомашната лигавица и този хормон от своя страна стимулира свиването на жлъчния мехур. Орлистат причинява намаляване на концентрациите на холецистоцицин след хранене чрез намаляване на броя на мастните киселини, присъстващи в чревния лумен. Въпреки че проучванията при доброволци не показват намаляване на контракциите на жлъчния мехур, не е установено дали този ефект може да причини образуването на камъни в жлъчката. Следователно, орлистат е противопоказан при пациенти с холестаза.
Поради своите ефекти върху усвояването на хранителни вещества и витамини, орлистат е противопоказан при пациенти със синдром на хронична малабсорбция.
Орлистат е относително противопоказан при затлъстяване поради органични причини като хипотиреоидизъм. Преди започване на лечението с орлистат трябва да се определят причините за затлъстяването.
Тъй като орлистат причинява загуба на тегло, съществува риск от злоупотреба от някои пациенти, включително пациенти с нервна анорексия или булимия. Тези пациенти не трябва да се лекуват с орлистат.
Орлистат повишава нивата на оксалат в урината и трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за калциев оксалат нефролитиаза с хипероксалурия.
Орлистат е класифициран в категория X на риска по време на бременност. Орлистат не се препоръчва по време на бременност, тъй като няма контролирани клинични проучвания при бременни жени. При експериментални животни пероралните дози орлистат до 800 mg/kg/ден не предизвикват тератогенност или ембриотоксичност. Въпреки това, проучванията върху животни не винаги предсказват човешкия отговор.
Орлистат не трябва да се прилага на жени по време на кърмене, тъй като не е известно дали лекарството се екскретира в кърмата.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Поради механизма на действие на орлистат, има вероятност това лекарство да повлияе на абсорбцията на други лекарства и хранителни добавки. Доказано е, че орлистат намалява абсорбцията на витамин Е (като ацетат) и бета-каротин с 30% с до 60%. Ефектите на орлистат върху други витаминни добавки не са известни. Въпреки това, при пациенти, лекувани с орлистат дългосрочно, се наблюдава намаляване на нивата на витамин А, витамин D, витамин Е и бета-каротин в сравнение с пациентите от групата на плацебо. Препоръчва се пациентите, лекувани с орлистат хронично, да получават добавка от мастноразтворими витамини, с изключение на мега дози витамин Е, които могат да антагонизират действието на витамин К.
Препоръчва се внимателно наблюдение при пациенти, получаващи лекарства, получени от мастноразтворими витамини като ацитретин, бексаротен, калцифедиол, калцитриол, дихидротахистерол, доксеркалциферол, ергокалциферол, витамин D2, изотретиноин и третиноин заедно с орлистат, тъй като това може да намали неговата абсорбция и следователно следователно, неговата ефективност. Въпреки че не са наблюдавани промени в ефектите на варфарин или в нивата на остеокалцин (маркер на витамин К), плазмените нива на това са склонни да намаляват по време на лечението с орлистат. Тъй като параметрите, свързани с коагулацията, могат да бъдат повлияни от намаляване на витамин К, препоръчително е пациентите, стабилизирани с антикоагуланти, да бъдат адекватно наблюдавани, ако започне лечение с орлистат.
Бионаличността на циклоспорин се намалява от приложението на орлистат. Въпреки че естеството на това взаимодействие е неизвестно, пациентите, лекувани с циклоспорин, започващ терапия с орлистат, трябва да бъдат наблюдавани, за да се избегнат субтерапевтични концентрации на имуносупресора. Освен това, за да се избегне възможността за смущения в абсорбцията, се препоръчва дозата на циклоспорин да се прилага поне 2 часа преди тази на орлистат.
Въпреки че не са наблюдавани фармакокинетични или фармакодинамични промени на глибурид при лица със затлъстяване, приемащи орлистат 80 mg три пъти дневно в продължение на 5 дни, предизвиканите от орлистат тегло и хранителни промени могат да подобрят метаболитния контрол на диабета. Значителен брой пациенти с диабет тип, стабилизиран под сулфонилурейни продукти, трябваше да намалят или да оттеглят своите антидиабетни дози през годината на лечение с орлистат.
Плазмените концентрации на правастатин се повишават с 30%, когато се прилага с орлистат 120 mg 3 пъти дневно в продължение на 10 дни при 24 пациенти с хиперхолестеролемия. Индуцирани от орлистат адитивни понижаващи липида ефекти, когато се използват заедно с правастатин.
Не са наблюдавани взаимодействия при нормални пациенти, лекувани с орлистат и орални контрацептиви, дигоксин, нифедипин (таблетки с удължено действие) и фенитоин. Алкохолът също не променя ефектите на орлистат.
НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ
Най-честите нежелани реакции, наблюдавани при орлистат, са стомашно-чревни и са поне два пъти по-чести от тези, наблюдавани при плацебо. Те включват метеоризъм, фекална спешност, фекална инконтиненция, стеаторея, мазни петна и повишено изхождане. Като цяло тези нежелани реакции са били леки или умерени и са продължили по-малко от една седмица в 50% от случаите. В дългосрочни клинични проучвания 9,1% от пациентите трябва да преустановят лечението през първата година поради странични ефекти, особено стеаторея, в сравнение с само 4% при пациентите на плацебо. През втората година нежеланите ефекти са сходни при орлистат или плацебо групите. Нежеланите реакции могат да се увеличат, ако мазнините съставляват повече от 30% от калориите в диетата.
Други по-рядко наблюдавани нежелани реакции са: коремна болка, гадене/повръщане, инфекциозна диария, болка, гингивит, болки в гърба, артрит, миалгия, дисменорея и умора.