Изследователите получават повече данни за причините за опустошителната форма на мускулна атрофия, която често се появява по време на рак в късен стадий и други заболявания.

испански

Като изследовател на палиативни грижи, Сюзън МакКлемент е разговаряла с много хора, умиращи от рак, и със семействата им, а някои от техните истории са били запечатани в мозъка ѝ. Един мъж беше толкова загрижен да види съпругата си, чието тяло беше опустошено от метастатичен рак на гърдата, изнемощял, че той реши да я нахрани, притискайки носа и грабвайки храна, когато тя отвори устата си. Убеден, че храната ще му даде енергия за борба с рака, ежедневните му посещения се превръщат в дълги битки. Тя почина няколко седмици по-късно.

Макклимент, който работи в университета в Манитоба в Уинипег, Канада, казва, че хранителните проблеми могат да се превърнат в източник на съжаление за членовете на семейството. „Те ми казват:„ Ако можех да го направя отново, щях да прекарам много по-малко време в битки за пудинг от тапиока и много повече време да кажа на жена си, че я обичам.

В този случай жената е имала кахексия, метаболитно разстройство, което засяга около девет милиона души по света, включително 80% от хората с напреднал рак. Обикновено това включва екстремна загуба на тегло и мускулна маса, което затруднява рутинните дейности и увеличава риска от усложнения, като животозастрашаващи инфекции. Увеличаването на приема на калории не преодолява кахексията и Макклемент казва, че разстройството понякога провокира екстремни реакции сред членовете на семейството, тъй като служи като визуално потвърждение на най-лошите им страхове. "Това е постоянно напомняне, че човекът е болен и няма да се оправи", казва МакКлемент.

Кахексията се наблюдава в по-късните етапи на почти всички големи хронични заболявания, засягащи между 16% и 42% от хората със сърдечна недостатъчност, 30% от пациентите с хронична обструктивна белодробна болест и до 60% от хората с бъбречни заболявания. Но в продължение на много години това беше пренебрегвано, тъй като лекарите и изследователите насочиха вниманието си към основното заболяване.

Сега учените все повече разглеждат кахексията като отделно и лечимо състояние. Основните изследвания разкриват как се мотивират от възпаление и метаболитни дисбаланси и са генерирали лекарствени цели, казва Стефан Анкер, кардиолог и специалист по кахексия в Университетския медицински център в Гьотинген в Германия. „Сега имаме доста мощни опции за тестване“, казва той. Това стимулира инвестициите на производителите на лекарства, насочени към намаляване на страданието и евентуално овластяване на пациентите да издържат на химиотерапия или хирургично лечение.

През последните две години обаче някои известни клинични изпитвания дадоха разочароващи резултати, подтиквайки много мисли към младата област на изследване. „Малко съм загрижен, че ако не видим успешно клинично изпитване през следващите пет години, парите от фармацевтичната индустрия за разработване на лечение ще отидат другаде“, казва Хосе Гарсия, клиничен изследовател, специализиран в инвалидизиращи нарушения в Centro Médico de Veterans "Michael E. DeBakey", в Хюстън, Тексас. „Според мен би било пропусната възможност“.

Разхищение на енергия

Терминът кахексия произлиза от гръцките думи kakos и hexis, които означават „лошо състояние“. Смята се, че Хипократ е разпознал синдрома, но е необходимо до 2006 г. да започне работа по официално определение на кахексия, което включва загуба от 5% или повече от телесното тегло за период от 12 месеца и намаляване на телесното тегло. мускулна сила. Клинично той остава недостатъчно разпознат от онколози, казва Егидио Дел Фабро, лекар по палиативни грижи и изследовател от Университета на Британската общност в Вирджиния в Ричмънд. Няма стандартни насоки за лечение.

През последното десетилетие изследователите научиха повече за причините за кахексия, благодарение на финансирането от Националния институт по рака на САЩ и някои групи за защита на болестта. Новите международни конференции (включително тази, която приключи по-рано този месец в Париж) и стартирането на изследователско списание - Journal of Cachexia, Sarcopenia и Muscle - също увеличиха интереса към тази област.

Сега е ясно, че основен механизъм на кахексията е повишеното разграждане на мускулните протеини, заедно с намаления синтез на протеини, което води до цялостна загуба на мускулна маса. Проучванията, проведени през 2001 г., помогнаха за започване на полето на изследване, когато гените бяха идентифицирани по-активно в мускулите на атрофиралите гризачи, отколкото в нормалните. Тези гени кодират ензими, наречени E3 убиквитин лигази, които маркират протеините, за да причинят разрушаване в клетките. Мишки без тези ензими бяха устойчиви на загуба на мускулна маса.

Изглежда, че мускулните клетки произвеждат повече от тези лигази, когато са засегнати от определени възпалителни сигнали от тумори или от имунни клетки, които реагират на рак или други заболявания. Аномалии в апоптозата (програмирана клетъчна смърт) и в енергийните органели в мускулните клетки, митохондриите, също са идентифицирани като част от този процес.

Много производители на лекарства са се фокусирали върху протеина миостатин, който блокира мускулния растеж. В доклад от 2010 г., който развълнува много хора за възможно лекарство за кахексия, изследователи от биотехнологичната компания Amgen от Thousand Oaks, Калифорния, показаха, че могат да обърнат загубата на мускули и да удължат живота на мишките с тумори и кахексия, като блокират сигналите, които пътуват през канала на миостатина.

Научни изследвания, направени оттогава, показват, че кахексията е нещо повече от мускулно заболяване. Проучванията установяват проблеми в регулирането, което мозъкът упражнява върху апетита и храната, и дори по начините, по които черният дроб може да допринесе за енергийния дисбаланс, който вижда тялото да изгаря собствената си тъкан, за да се поддържа. Други са разглеждали мастната тъкан, която също може да намалее с кахексия. Последните са показали, че възпалението и молекулите, направени от тумори, превръщат белите мастни клетки в кафяви мастни клетки, които изгарят повече енергия за генериране на топлина, отколкото белите мастни клетки. Въпросът, който сега се опитват да отговорят изследователите, е как тъканите и органите, мускулите, мозъкът, мазнините и дори костите комуникират помежду си. Наскоро публикувана статия предполага, че сигналите, изпращани от мазнините, могат да участват в мускулната атрофия.

Всичко това изследване привлече повече представители от биотехнологични и фармацевтични компании на срещи за кахексия през последните години, казва Денис Гътридж, клетъчен биолог от Държавния университет в Охайо в Колумб и организатор на една такава конференция. „Вълнуващо е за основен учен като мен“, казва той. „Виждам увеличаване на броя на изследванията и възможните приложения“.

Фармакологично разочарование

Въпреки вълнението в лабораториите, клиничните изследвания досега са разочароващи. През 2011 г. биотехнологичната фирма GTx от Мемфис, Тенеси, стартира две клинични проучвания за напреднала фаза на енобосарм, молекула, която се свързва със същия рецептор като тестостерона, но само в мускулите и костите, имитирайки способността на хормона да стимулира натрупването на мускулна маса но без нежелани странични ефекти. Резултатите от по-ранни, по-малки проучвания изглеждаха обещаващи: Хората, приемащи лекарството, са имали увеличена чиста телесна маса и подобрена физическа функция, която се измерва от скоростта на хората при изкачване на стълби. Но при най-големите проучвания на лекарството при хора с напреднал рак на белия дроб ползите от физическата функция изчезнаха. Оттогава компанията се отказа от изследванията за загуба на мускулна маса и вместо това тества по-големи дози енобосарм за лечение на рак на гърдата.

Няколко непубликувани проучвания върху хора с рак на белия дроб и кахексия тестваха съединение, наречено анаморелин, което имитира грелин, пептиден хормон, който стимулира апетита и се произвежда предимно от стомаха. Изпитванията са финансирани от фармацевтичната компания от Хелзин в Лугано, Швейцария, която съобщава, че участниците в лекуваната група са увеличили теглото и мускулната си маса в сравнение с тези, приемащи плацебо, но не са показали разлика в силата им. . И все пак компанията обяви миналата седмица, че Европейската агенция по лекарствата преглежда лекарството си за одобрение.

Има много спорове защо тестовете не са показали функционални подобрения. Някои изследователи казват, че екипите не са използвали най-подходящите клинични мерки за мускулната функция. „Наистина не знаем кой е най-добрият тест за това“, казва Гарсия. „Ако можете да се качите на стълби с секунда по-бързо, какво означава това?“ Това объркване относно пробния дизайн е проблем за полето, казва Анкер. "Трябва да постигнем консенсус относно крайните точки и това, към което трябва да се стремим в нашите лечения.".

Друг проблем е, че данните за животни за кахексия може да не се преведат при хората. Някои работи са се опитали да гарантират, че механизмите, открити при гризачи, могат да бъдат подобни на тези при хората, с наблюдение на проби от човешка тъкан, казва Вики Баракос, експерт клиничен изследовател по загуба на мускулна маса в Университета на Алберта в Едмънтън, Канада. "Но при внимателна оценка тези клинични доказателства често са доста слаби.".

Изследователите в областта се оплакват от оскъдността на човешките данни и клиничните проби. Баракос казва, че са необходими проучвания, които да проследяват хора с кахексия за определен период от време, като събират кръв и мускулни проби по пътя. „Наличието на хранилище за данни за кахексия с биобанка би било чудесно“, казва тя.

Може би най-голямото предизвикателство е, че областта трябва да се конкурира за финансиране и признаване с изследвания на други сериозни заболявания, казва Анкер. "Cachexia се конкурира за вътрешни ресурси в големи компании, борба с рака, кардиология", казва той. Малко компании имат специални групи или отдели за кахексия. GTx спря работата си за загуба на мускули, отчасти, защото застрахователите не изглеждаха заинтересовани да покриват лекарство, предназначено само за кахексия, а не за рак, казва Мери Ан Джонстън, вицепрезидент на компанията по клинично развитие. „Липсва интерес към поддържащи грижи“.

Но ефективното лечение би било трансформативно, казва Гарсия. Това може да накара лекарите да говорят повече с пациентите и техните семейства за тревожните симптоми на кахексия. Без инструментите за лечение на синдрома много лекари не се справят с него, казва той. И тази информационна празнина може да бъде притеснителна.

Макклимент от своя страна интервюира повече семейства хора с кахексия. Тя се надява да намери начини да информира по-добре за състоянието и да им помогне да се справят с него. Като се има предвид липсата на фармакологични интервенции, психосоциалните са важни, казва тя. - Това е всичко, което имаме.

Тази статия се възпроизвежда с разрешение и е публикувана за първи път на 9 декември 2015 г.