ОПИСАНИЕ
Кофеинът е ксантин от естествен произход, присъстващ в кафето, използван като стимулант на централната нервна система или като стимулатор на дишането. Използва се и като лек диуретик. Други производни на ксантин включват теофилин, който се използва като бронходилататор, и теобромин, съединение, намерено в какаото и шоколада. Кофеинът се съдържа в много напитки и газирани напитки. Кофеинът често се комбинира с болкоуспокояващи или производни на алкалоида ерготамин за лечение на мигренозно главоболие и други видове главоболие. Кофеинът се предлага и на пазара в продукти, използвани за лечение на морска болест или затлъстяване.
Клинично се използва перорално и парентерално като респираторен стимулант при новородени с недоносена апнея. Кофеинът намалява честотата на епизодите на апнея между 30-50% през 24-те часа след приложението му. Кофеинът се предпочита пред теофилин при новородени поради лекотата на приложение веднъж дневно и доста широк терапевтичен прозорец. В някои страни се предписва и парентерално за лечение на недоносена апнея.
Механизъм на действиеКофеинът е умерен и директен стимулант на централната нервна система, а също така стимулира сърцето и сърдечно-съдовата система. Структурно подобен теофилин споделя някои от неговите свойства и се използва широко при лечението на белодробни заболявания. И кофеинът, и теофилинът са стимуланти на централната нервна система, като последната е много по-мощна от кофеина, особено при високи концентрации.
Кофеинът също стимулира медуларния дихателен център и отпуска гладката бронхиална мускулатура. Също така стимулира доброволната мускулна и стомашна секреция на киселина, увеличава бъбречния кръвоток и има умерени диуретични свойства. Докато клиничните отговори на кофеина са добре известни, клетъчните механизми са доста несигурни. Предложени са няколко теории: при високи концентрации кофеинът пречи на усвояването и съхраняването на калция от саркоплазматичния ретикулум на скелетните мускули. Това действие би обяснило ефектите на кофеина върху сърдечните и скелетните мускули, но не изглежда, че необходимите концентрации се получават след клинични дози. В момента се смята, че ксантините действат като антагонисти на аденозиновите рецептори. Инхибирането на фосфодиестеразите и последващото натрупване на циклични нуклеотиди също не изглежда възможно при клинични концентрации.
Аденозинът действа като аутакоид и тъй като практически всички клетки съдържат рецептори за аденозин, клиничните ефекти са много сложни. Той инхибира освобождаването на невротрансмитери и техните преди и след синаптични ефекти. Антагонизмът на аденозиновите рецептори от кофеина може по този начин да стимулира освобождаването на невротрансмитери, обяснявайки стимулиращите ефекти на кофеина. Наскоро е описан синдром, свързан с отнемането от кофеина. Проявите на отнемане на кофеин могат да бъдат вторични в сравнение с депресията на катехоламин или невротрансмитер.
Следните механизми на действие са описани за действието на кофеин при апнея при недоносени деца: стимулация на дихателния център, увеличаване на вентилацията, намаляване на прага до хиперкапния, повишаване на тонуса на скелетната мускулатура, намаляване на диафрагмата умора, увеличаване на метаболизма и увеличаване на консумацията на кислород. Изглежда, че всички тези действия са свързани с антагонизъм към аденозиновите рецептори.
Фармакокинетика: кофеинът се прилага орално или интравенозно. След перорално приложение максималните концентрации се достигат между първите 50 и 75 минути. При новородените приложението на кофеин причинява пикови концентрации при 0,5-2 часа. Храната не влияе върху наличието на кофеин. Плазмените и терапевтичните концентрации обикновено са 2 до 25 mg/L при възрастни. При лечение на недоносена апнея, концентрациите са от 13 до 25 mg/L литър, въпреки че в някои случаи може да са необходими нива от 26 до 40 mg/L литър, за да се получи намаляване на епизодите на апнея.
Кофеинът бързо се разпространява във всички телесни тъкани и лесно преминава през кръвно-мозъчната и плацентарната бариера. Разпределя се и в млякото. Приблизително 36% се свързва с плазмените протеини. При възрастни кофеинът се метаболизира частично в черния дроб чрез реакции на деметилиране, които зависят от изоензима на цитохром Р-450. Основните метаболити са 1-метил ксантин и 7-метилксантин. При новородените метаболизмът на кофеина е ограничен поради незрели чернодробни ензимни системи. Интересно е да се отбележи, че при новородените има взаимно превръщане на теофилин в кофеин.
Кофеинът и неговите метаболити се екскретират с урината. Плазменият полуживот е 3 до 7 часа при възрастни. При новородените плазменият полуживот може да варира между 65 и 100 часа, а фракцията на кофеина, елиминиран непроменен в урината, е 86% през първите шест дни. Малките деца имат плазмен полуживот на кофеин от три до четири дни. На девет месеца плазменият полуживот и елиминиране на урината е същият като при възрастни. Метаболизмът на кофеина от цитохром Р-450 се инхибира при кърмещи деца, докато изкуственото хранене не влияе на метаболизма.
Фармакокинетиката на кофеина при новороденото с бъбречна или чернодробна дисфункция е неизвестна.
ПОКАЗАНИЯ И ПОЗОЛОГИЯ.
За лечение и профилактика на световъртеж или умора:
- Възрастни: препоръчват се перорални дози от 100 до 200 mg перорално на интервали от три до 4 часа. 1000 mg не трябва да се надвишават за период от 24 часа.
- Деца: Кофеинът не се препоръчва при деца под дванадесет години по това показание.
Лечение на новородена апнея при недоносени деца:
- Новородени: препоръчителните дози първоначално са 10 до 15 mg/kg интравенозно в еднократна доза. Поддържащата доза ще бъде 2,5 mg/kg килограм на ден и трябва да се коригира според клиничния отговор. Поддържащата доза може да варира от 2,5 до 4 mg/kg веднъж дневно, започвайки 24 часа след първата доза. Безопасността и ефикасността на кофеина, прилаган за периоди, по-дълги от 12 дни, не са установени.
Предупреждение: кофеиновият разтвор за i.v. той е лишен от натриев бензоат като консервант, тъй като този консервант може да причини жълтеница. Нито трябва да използвате разтвори, съдържащи бензилов алкохол като консервант, тъй като при новородени това вещество може да причини неврологични нарушения, хипотония и метаболитна ацидоза. Нито е установена неговата ефикасност в профилактиката на синдром на внезапна детска смърт или прилагана преди екстубация на механично проветриви деца.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ
Кофеинът е стимулант на централната нервна система, който трябва да се използва с повишено внимание при психиатрични пациенти, особено при страдащи от тревожност или паника. Пациентите с безсъние трябва да избягват консумацията на кофеин, тъй като това вещество може да влоши безсънието, особено ако се консумира малко преди лягане.
Сърдечните ефекти на кофеина включват положителни инотропни ефекти и повишен сърдечен ритъм, така че той трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със сърдечно-съдови заболявания, особено при ангина или анамнеза за сърдечни аритмии. Нито трябва да се консумира в първите дни след инфаркт на миокарда, а пациентите с хипертония трябва да ограничат консумацията му. Във високи дози кофеинът може да предизвика гърчове и трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за епилепсия.
Кофеинът се метаболизира в черния дроб и трябва да се използва с повишено внимание при лица с нарушена чернодробна функция. Намаляването на клирънса на това вещество може да доведе до токсични ефекти, като този ефект е особено важен при новородени, чийто чернодробен метаболизъм не е напълно функционален. По същия начин бъбречната недостатъчност може да намали или забави елиминирането му. При новородени се препоръчва проследяване на плазмените нива на кофеин.
При диабетиците кофеинът може да има непредсказуеми ефекти върху кръвната глюкоза, като увеличава или намалява нивата на кръвната глюкоза. Поради това се препоръчва умерена консумация на това вещество при диабетици. По същия начин, хипер- и хипогликемични ефекти са наблюдавани при новородени.
Кофеинът не трябва да се прилага на лица със заболявания на щитовидната жлеза, тъй като неговите стимулиращи ефекти могат да се влошат от хипертиреоидизъм.
Кофеинът стимулира секрецията на стомашна киселина и на пациенти с пептични язви се препоръчва да намалят консумацията си, за да избегнат влошаване на заболяването си. По същия начин се препоръчва внимателно наблюдение на новородени, лекувани с кофеин, за да се открият всички стомашно-чревни проблеми (коремно раздуване, повръщане, кръв в изпражненията и др.).
Кофеинът лесно преминава плацентарната бариера, произвеждайки плазмени концентрации на кофеин, подобни на тези, получени при майката. FDA класифицира кофеина в категория риск от бременност Б, въпреки че парентералната форма е класифицирана в категория С. Като общо правило се приема, че по време на бременност напитките на базата на кофеин трябва да бъдат ограничени до един или два на ден и по-добре да ги избягвате напълно, също ограничавайки до максимум употребата на лекарства, които съдържат кофеин. Изглежда, че умерените дози кофеин увеличават риска от малформации, спонтанни аборти и по-ниско тегло при раждане. Ефектите от по-високите дози са противоречиви, тъй като някои проучвания показват отрицателни ефекти на това вещество върху плодовитостта и абортите, докато други проучвания не показват ефект.
Съобщава се за неонатални аритмии и тахиапнеи, когато кофеинът се консумира в големи дози по време на бременност (> 500 mg/ден), симптоми, които някои приписват на синдрома на отнемане при новороденото.
Кофеинът се екскретира в кърмата, като пиковите концентрации се появяват в млякото през първия час след поглъщане на кофеинова напитка, като съотношението концентрация мляко/плазма е 0,5 до 0,7/1. Прекомерната консумация на кофеин при майката може да причини безсъние и раздразнителност при бебето. Въпреки че Американската академия по педиатрия счита употребата на кофеинови напитки за съвместима с кърменето, майките се съветват да употребяват това вещество умерено.
Не се препоръчва прилагането на лекарства, съдържащи кофеин, на деца под 12-годишна възраст.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Стимулиращите ефекти на кофеина могат да се добавят към тези на други вещества, които стимулират централната нервна система. Кофеинът трябва да се избягва или да се използва с повишено внимание, ако пациентът е на метилфенидат, модафинил, никотин, пемолин, псевдоефедрин, фенилпропаноламин или бета-блокери или други симпатомиметици. Комбинацията от кофеин с тези лекарства може да причини нервност, раздразнителност, безсъние и сърдечни аритмии. Едновременното приложение на кофеин и фенилпропаноламин от време на време води до мозъчно-съдови инциденти, поради което трябва да се избягва съвместното приложение на двете лекарства.
Развитието на психиатрични симптоми е описано при пациенти, лекувани с клозапин след приложението на кофеин.
Антибактериалните хинолони (норфлоксацин, ципрофлоксацин, еноксацин и др.) Намаляват елиминирането на кофеина, което може да предизвика прекомерно увеличаване на фармакологичните ефекти на това вещество.
Кофеинът намалява серумните концентрации на литий, така че пациентите, лекувани с това лекарство, трябва да бъдат предупредени за възможно намаляване на неговите антидепресантни ефекти. Кофеинът взаимодейства и с инхибитори на моноаминооксидазата (МАО), засилвайки техните симпатомиметични ефекти, които могат да доведат до сърдечни аритмии или тежка хипертония. Консумацията на кафе е противопоказана по време на лечение с МАО (напр. Фуразолидон, прокарбазин и селегилин) и в продължение на 2 седмици след прекратяване на приема на тези лекарства.
Пациентите, лекувани с бензодиазепини, за да се избегне безсънието, трябва да избягват консумацията на напитки на основата на кофеин малко преди лягане, тъй като те могат да антагонизират ефекта на съня, предизвикващ съня. Нито трябва да се прилагат барбитурати едновременно с кофеин, първо, защото те са първите индуктори на чернодробния метаболизъм с последващо намаляване на плазмените нива на кофеин и второ, защото кофеинът може да отмени хипнотичните ефекти на барбитуратите. Други индуктори на метаболизма в черния дроб (фенитоин, рифампицин и др.) Също могат да намалят ефективността на кофеина.
Едновременното приложение на теофилин и кофеин не се препоръчва поради натрупването на фармакологични ефекти, които биха могли да доведат до прекомерна стимулация на централната нервна система с развитие на нервност, раздразнителност, треперене и др. При новородените съвместната употреба на теофилин и кофеин може да доведе до развитие на токсичност.
Метилксантините, включително кофеинът, блокират ефектите на аденозина, въпреки че когато плазмените нива са много високи, по-високи от тези, получени след терапевтични дози. Този антагонистичен ефект обаче трябва да се има предвид, ако се прилагат високи дози кофеин.
Riluzole е субстрат за чернодробните изоензими CYP1A2, който може да повлияе метаболизма и чернодробния клирънс на други лекарства, включително кофеин. Няма обаче клинична документация относно това възможно взаимодействие. Други индуктори на метаболизма в черния дроб могат да повлияят на окислителния метаболизъм на кофеина. Някои от тези индуктори са циметидин, кларитромицин, еритромицин, флувоксамин, кетоконазол, такрин, тербинафин и зилевтон. В случай на неблагоприятни ефекти, количествата консумиран или приложен кофеин трябва да бъдат намалени.
Кофеинът пречи на ефектите на креатина (вещество, използвано за увеличаване на ергогенните ефекти на изграждането на мускулите). Доказано е, че доза от 5 mg/kg/ден кофеин напълно елиминира ефектите на креатина върху мускулната контракция, въпреки че кофеинът не пречи на способността на креатина да увеличава ефекта на фосфокреатина в мускулите.
Трябва да се отбележи, че сокът от грейпфрут съдържа неизвестно съединение, което инхибира ензимната система на цитохром Р450 в чревната стена. Въпреки че съществуващата информация е ограничена, изглежда сокът от грейпфрут повишава плазмените нива на кофеин.
От друга страна, някои храни съдържат значителни количества кофеин или теобромин, метилксантин, подобен на кофеина, чиито ефекти могат да потенцират кофеина, причинявайки гадене или треперене. Поради това се препоръчва да се ограничи употребата на тези храни по време на терапевтично лечение с кофеин.
НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ
Нежеланите реакции на кофеина като цяло са следствие от фармакологичните му ефекти. Когато се прилага в терапевтични дози, кофеинът може да предизвика тремор, синусова тахикардия и повишен умствен фокус. Други нежелани реакции включват диария, възбуда, раздразнителност, безсъние, мускулни тикове и сърцебиене.
Съобщава се за хипогликемия и хипергликемия след умерени дози кофеин. При по-високи дози са описани доста силно гадене и повръщане, придружени от тревожност. Когато концентрациите на кофеин в плазмата са> 50 mg/ml, се появяват симптоми на токсичност, характеризиращи се с усилване на горните нежелани реакции, придружени от сърдечни аритмии, гърчове и заблуди.
Кофеинът е лек диуретик, който може да причини полиурия. Съобщени са случаи на повишен креатининов клирънс, хиперкалциурия и излишна екскреция на натрий в урината.
Когато кофеинът се прилага парентерално на новородени, кофеинът може да предизвика кървене, диспнея, дисеминирана интраваскуларна коагулация, белодробен оток, метаболитна ацидоза, ксероза, неспецифичен обрив, бъбречна недостатъчност, ретинопатия на недоносените и пукнатини в кожата. При новородените предозирането или непоносимостта към кофеин се проявява като тахиапнея, хипергликемия, азотемия, треска и гърчове. Няма съобщения за смъртни случаи от предозиране на кофеин. Съобщава се за некротизиращ ентероколит, непоносимост към храна, гастрит и стомашно-чревно кървене при недоносени бебета.
Доказано е, че кофеинът във високи дози инхибира сперматогенезата при лабораторни животни. При хората някои автори смятат, че кофеинът е отговорен, поне частично, за безплодието, проявено от някои двойки. Поради това се препоръчва да не се консумират прекомерни количества кофеинови напитки, ако двойка желае да има деца.
Описан е случай на отнемане на кофеин след внезапното оттегляне на това вещество, характеризиращо се с различни физически и психиатрични симптоми, включително летаргия, замаяност, тревожност и главоболие.
ПРЕЗЕНТАЦИИ
- ДУРВИТАН: гл. забавяне. 300 mg. SEID
- ДИНАМИН: съст. с покритие 300 mg. ERN
Освен това има много асоциации на кофеин с аналгетици, противовъзпалителни средства, грип и т.н.