комбинирана

Генетично модифицирана Т-клетка (кестеняв цвят) атакува туморна клетка (жълта). Микроскопичното изображение е обработено, за да даде цвят и перспектива.

Статия ("CD22-насочени CAR-T клетки предизвикват ремисия в B-ALL, която е естествена или устойчива на CD19-насочена CAR имунотерапия"), публикувана в списанието Природна медицина доклади за имунотерапия за лечение на ракови процеси, които или не са устойчиви на конвенционалното лечение, или са напреднали до етап, който днес се счита за необратим.

Имунотерапията може да бъде насочена срещу единичен туморен маркер или (ето какво е новото) срещу два туморни маркера („комбинирана имунотерапия“ или „в асоциация“). Това е процедура, която имитира класическата химиотерапия, установена от Емил Фрей III преди години.

„Комбинирана имунотерапия“ е обещаваща, тъй като, въпреки че са постигнати ремисии, когато са използвани индивидуални терапии (срещу единичен туморен маркер), също са настъпили значителни рецидиви.

Гореспоменатата работа, спонсорирана от Национален институт по рака от Съединените щати, това е най-новият напредък в областта на имунотерапията. Концептуално тази техника се основава на повишаване на имунната система на пациента за справяне с тумора. Тази стратегия доведе до две важни лекарства през 2017 г.: Кимрия® (Tisagenlecleucel) на Novartis AG ., за лечение на "остра лимфобластна левкемия"; Y. Йескарта® (Аксикабтаген цилолевцел), на Кайт Фарма за лечение на "неходкинг лимфом".

Някои пациенти с остра левкемия имат генна мутация, обозначена като „Филаделфийска хромозома-1 положителна“. Този тип мутация е налице при около 20% от възрастните пациенти, които развиват "остра лимфобластна левкемия"; много по-нисък процент при децата.

Неходжкиновият лимфом е третият най-разпространен вид рак сред детското население в развитите страни. Честотата му е много по-висока в Африка на юг от Сахара поради "лимфом/левкемия на Бъркит", свързан с вирусна инфекция. Епщайн-Бар. [ Денис Парсънс Бъркит (1911-1993) е ирландски хирург, който в резултат на работата си в различни страни в Африка направи два важни приноса: описанието на тип сарком, който носи неговото фамилно име, „сарком на Бъркит“; и много интересно проучване за редки западни болести в Африка, свързано с разликите в приема на фибри в диетата. Библиографските справки и на двете произведения са съответно: 1-ви. Burkitt DP. Откриване на лимфома на Бъркит. В: Пол Х. Левин. Вирусът на Епщайн-Бар и човешката болест. Humana Press 1987, страница xxi. 2-ри. Не забравяйте фибрите в диетата си: за да избегнете много от най-често срещаните ни заболявания. Денис Бъркит. Лондон: Martin Dunits Ltd.].

И двете лечения (Tisagenlecleucel - Кимрия® - и Аксикабтаген цилолевцел - Йескарта® -) са постигнали впечатляващи резултати при някои пациенти, преведени в „разрешаване“ на тумори в краен стадий.

Подготовката на Кимрия® и Йескарта® изисква отстраняване на милиони Т клетки от пациента за генетична манипулация ex vivo. Веднъж генетично модифицирани, те се инжектират отново в пациента. Модифицираните Т клетки експресират върху техните клетъчни мембрани антитела срещу туморен антиген (маркер) CD19. Анти-CD19 антитялото действа като котва, към която се прикрепят туморните клетки. Веднъж закотвени, Т клетките унищожават злокачествените клетки. [CD, е съкращението за ° Сблясък на диференциация].

Изследваните нови лечения се различават в друго отношение: Т клетките също са програмирани да атакуват туморни клетки, които експресират друг маркер, CD22.

Важно е Т клетките да се прикрепят към два различни маркера на туморни клетки (CD19 и CD22), тъй като злокачествените клетки често разработват стратегии, които им позволяват да избягват атака, когато един-единствен еднорог е уязвим.

Освен това, неопластичните клетки не са еднородни, на някои от тях липсва един от двата маркера (мембранни протеини, CD19 или CD22).

В някои случаи туморните клетки експресират CD19 и терапията постига впечатляващи ремисии. Въпреки това, един трик на тумора е да модифицира модела на генна експресия на неговите мембранни маркери. По този начин туморът "избягва" атака от Т клетки, които са проектирани само срещу определен маркер. Пациентът, постигнал зрелищно първоначално подобрение, рецидивира сериозно и накрая умира.

Стратегията е, че ако Т-клетката е проектирана и срещу друг маркер (в случая CD22), терапията може да остане ефективна дори когато злокачествената клетка е спряла да експресира уязвимия маркер.

Най-малкото теоретично предимство на имунотерапията е, че Т-клетките могат да бъдат проектирани да атакуват различните маркери, експресирани от туморни клетки, по такъв начин, че "няма" клетки да избегнат атаката си. Това би било като имунологично възпроизвеждане на стратегията, на която се основава класическата химиотерапия, при която се използват различни лекарства, за да се избегне развитието на стратегии за резистентност от туморни клетки.

В Универстията на Станфорд Терапия, насочена срещу два маркера е тествана едновременно. През втората седмица на ноември (2017) в Детска болница в Сиатъл започна проучване с „комбинирана имунотерапия“ при деца и възрастни.

По мнението на Карл Х. Джун, на Университета в Пенсилвания, Съединените щати, пионер в областта на имунотерапията на рака, най-добрият начин да се подходи към лечението на рак е терапията, насочена едновременно срещу епитопи на маркерите CD19 и CD22. Университетът на Пенсилвания започва друго проучване на „комбинирана имунотерапия“.

Ахилесовата пета на имунотерапията е неочакваните рецидиви, които потискат ентусиазма за грандиозни ремисии на тумори в краен стадий. Комбинираната терапия може да бъде в състояние да контролира рецидивите, много от тях се наблюдават след забележителни първоначални подобрения.

Работата, цитирана в началото на статията, е първата, насочена едновременно срещу маркерите CD22 и CD19. По време на писането не е налична информация дали производителят планира да поиска разрешение за тази нова терапевтична стратегия.

21 деца и възрастни между 7 и 30 години, с диагноза В-клетъчна лимфобластна левкемия, което беше изключено за други възможности за лечение. Някои от тях са били лекувани със специфична имунотерапия срещу маркера CD19, рецидивиращи след първоначално подобрение.

Всички пациенти, включени в проучването, са претърпели трансплантация на костен мозък, лечение със значителни неблагоприятни ефекти.

Тествани са различни "дози" Т-клетки. С най-малко натоварване 1 от 6 пациенти е постигнал пълна ремисия (биохимичните детерминанти и клиничните симптоми на левкемия са изчезнали).

Когато е бил използван най-високият Т-клетъчен товар, 11 от останалите 15 пациенти (73%) са постигнали пълна ремисия, поне за следващите шест месеца. От тях три не са показали признаци на рецидив 21 месеца след лечението (ноември 2017 г.).

Резултатите са сравними с тези, постигнати с Т-клетъчна имунотерапия, насочена срещу CD19.

Проучването показва, че пациентите с рецидив след анти-CD19 Т-клетъчна терапия все още могат да се възползват от комбинирано лечение (анти-CD19 и анти-CD22).

Намираме се в сценарий, при който зрелищни ремисии съжителстват с относително висок процент на рецидив.

Концептуално лечението на рака се основава на „комбинирани терапии“. Така е и с класическата химиотерапия; и така изглежда, че ще бъде и с имунотерапията.

Сарагоса, 27 ноември 2017 г.

Д-р Хосе Мануел Лопес Трикас

Специалист фармацевт Болнична аптека