Нежелани събития, наблюдавани години след лечение с трансферен фактор

Нежелани събития са настъпили няколко години след прилагането на лечение с трансферен фактор

Магистър Мария Аида Круз Бариос, I магистър. Хуан Антонио Фуронес Мурел, II лиценз Yainet Medina Magaña, III д-р Ivette de la Fuente Sanz, IV лиценз Lídice Pérez Nicola, V лиценз Yalexis Díaz Viamontes ТРИОН

I Медицински факултет "Мигел Енрикес". Хавана Куба.
II Национално училище за обществено здраве, Хавана, Куба.
III Факултет по медицински сестри "Лидия Доце". Хавана Куба.
IV Общинска дирекция по здравеопазване, община "10 октомври". Хавана Куба.
V Провинциална дирекция на здравеопазването. Хавана Куба.
VI болница "Freyre de Andrade". Хавана Куба.

Ключови думи: трансферен фактор, нежелани реакции, нежелани събития, фармакологична бдителност, фармакоепидемиология.

Ключови думи: трансферен фактор, нежелани реакции, нежелани събития, наблюдение на наркотици и лекарствена епидемиология.

Фармакологичната бдителност е една от стратегиите на фармакоепидемиологията, тя се занимава с идентифициране и оценка на ефектите от употребата на лекарства в популацията, особено нежеланите реакции, които те причиняват. Той се разработва, след като са регистрирани за пускане на пазара и докато останат на пазара, тъй като има разлики между резултатите от клиничните изпитвания преди регистрацията и тези, наблюдавани след това в медицинската практика, главно поради това, че е изложен по-голям брой хора към лекарството, без специалните условия, които се появяват при тези проучвания и за по-дълго време. 1

Трансферният фактор (TF) е кръвно производно, което се използва при лечението на клетъчен имунодефицит.Състои се от диализуем екстракт от левкоцити, който прехвърля имунитета от имунен донор на друг с имунна недостатъчност; Произвежда се в Центъра за генетично инженерство и биотехнологии (CIGB) в Хавана, Куба и се предлага на пазара под името Hebertrans®. 2.3

Малко са публикуваните проучвания, които описват или оценяват нежеланите реакции на TF в условията на нормална медицинска практика, както и всяко събитие, което може да се появи след употребата му; Налице е 4,5 по-малко информация за тези, които се нуждаят от време, за да изразят себе си, като рак.

Производителите в CIGB съобщават, че лекарството причинява лек еритем на мястото на инжектиране само в 2% от случаите, а кубинската система за фармакологична бдителност отчита треска, студ, бледност и други редки като петехии, повръщане, кожен обрив, умора, цианоза, лимфаденопатия, еритема, целулит и сърбеж. 6 Изследванията показват, че около една четвърт от биологичните терапии са били обект на поне едно свързано с безопасността регулаторно действие през десетилетието след тяхното одобрение. Съобщава се за риск от предаване на инфекции, тумори, загуба на зрение и папилема, прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия, лимфом, увреждане на черния дроб и други събития за различни биологични лекарства, години след пускането им на пазара. 7-9 При производството на Hebertrans® се извършва внимателен подбор на донори и анализ на суровината за откриване на вирусни маркери, продуктът се оценява в критични моменти от производствения процес и способността на процеса да се деактивира или премахне възможни вирусни замърсители, присъстващи в суровините, 2 но в клиничната практика резултатът от тези процеси не е известен.

Оскъдната информация за безопасността на TF оправдава необходимостта от наблюдение на употребата му, за да помогне за установяването на профила му на нежелани реакции и съответно на съотношението полза/риск.

Този доклад разширява наблюдението, проведено върху TF, съдържащо се в различни публикации, които разглеждат начина на предписване на лекарството, 10 клиничната еволюция на лекуваните пациенти, 11 нежелани събития, настъпили по време на приложението му, и наблюдаваните през следващата година, когато срокът на лечението е. 4.5

В тази публикация предложените цели са да се идентифицират нежелани събития, представени години след края на лечението с FT и да се определи дали има някаква степен на връзка между лекарството и наблюдаваните събития.

Проведено е наблюдателно, ретроспективно, активно проучване за фармакологична бдителност. 12.13

Вселената се състоеше от 413 пациенти, лекувани с това лекарство от лекуващите ги лекари между 2001 и 2004 г. в 11 болници в Хавана: пет клиника-хирургически болници, три педиатрични болници и три здравни института от трето ниво. От 413 пациенти 57 са останали извън проучването поради невъзможността да бъдат интервюирани, така че извадката е съставена от 356 пациенти.

Периодът на наблюдение обхваща 6 до 8 години след лечението, в зависимост от различните схеми на лечение, които са били използвани. 10

Проучено е наличието на хепатит С или В, ХИВ, рак и други събития, като при последното е включена всяка нова диагноза или причина, възникнала през периода на изследването, което е довело до насочване на пациента към специалист, или че той е бил хоспитализиран или някакъв друг опит, който не се е искал, но е достатъчно важен, за да бъде приет. 12,13 Ако събитието е смъртта на пациента, интервюиран е членът на семейството, за да запише причината и датата на смъртта.

За да се анализира степента на свързване с приложението на FT, времето, изминало между лечението и началото на събитието, свързаните с него заболявания, лекарствата, консумирани хронично, дали е имало повторно излагане на FT или други кръвни продукти през периода взети предвид.проучване и възрастта на пациента.

Откритите събития бяха анализирани от експертна комисия, съставена от трима автори и двама специалисти от Националното звено за координация на фармакологичната бдителност, за да се оцени степента на асоцииране с FT, бяха взети предвид категориите, използвани в Центъра за наблюдение в Упсала: окончателни, вероятни, възможно, условно, малко вероятно. 12.13

Пациентите са били локализирани и интервюирани у дома от авторите, използвайки структуриран въпросник, изготвен за тази цел. Ако информацията не можа да бъде получена при третото посещение, тя беше оставена извън проучването. Интервюто е проведено със съгласието на пациента или член на семейството в случай на деца.

Данните бяха анализирани, като се използва разпределението на честотите и процентите.

Интервюирани са 356 пациенти. Най-малко едно нежелано събитие е регистрирано при 66 пациенти, 18,53% от общия брой интервюирани.

Таблица 1 показва, че от общия брой пациенти със събития, по-голямата част са открити при тези на възраст, равна или по-голяма от 60 години, 21 (31,8%) и между 45 и 59 години, 19 (28,8%).

нежелани


Таблица 2 показва, че са регистрирани 87 нежелани събития, от които 8 (9,2%) са инфекции, 1 (1,1%) са рак и 78 (89,7%) са други събития.

В периода на изследване 12 пациенти са починали, причините са остър инфаркт на миокарда в 4 случая, рак на белия дроб в 3 и алкохолна кома, респираторна инфекция и белодробна тромбоемболия, съответно в един случай; при 2 пациенти причината не може да бъде известна. Повечето от тези пациенти са били на възраст над 60 години и са имали различни свързани хронични заболявания.

При деца регистрираните събития са епилепсия в 3 случая и бронхиална астма, чести главоболия, гастрит, артериална хипертония, бъбречна недостатъчност, късогледство, тромбопатия, чести брадавици и мононуклеоза в един случай, съответно.

Когато се анализира връзката между събитията и прилагането на FT, нито едно не се счита за категорична, вероятна или възможна нежелана реакция, тъй като получената информация не е достатъчна за установяване на тези категории.

Таблица 3 показва, че 64 събития (73,6%) са имали условна причинно-следствена връзка, главно защото временната последователност между началото на събитието и самото събитие е била разумна, но са необходими повече данни за неговия анализ. Например, двама пациенти са починали от рак на белия дроб 3 и 5 години след излагане на ФТ, но наличната информация е била недостатъчна за разглеждане на друга класификация, един от тях е 78-годишен мъж, който е страдал от стомашна язва и е бил лекуван с TF поради повтарящи се офталмологични инфекции, другият случай е 59-годишна жена с анамнеза за бронхиална астма, хронична обструктивна белодробна болест, бъбречна недостатъчност и лекарствени алергии, която е лекувана с TF за повтарящ се дихателен сепсис. Събитието на рак на гърдата, диагностицирано 6 години след лечение с FT, при 52-годишен пациент с анамнеза за хипертония, захарен диабет, алергии и кератоконус, получил лекарството поради алергичен кератоконюнктивит, също е оценен като условен.

Събитията, класифицирани като малко вероятни, 21 (24,1%), нямат разумна времева последователност и могат да бъдат обяснени по-правдоподобно от съпътстващи заболявания или от други лекарства, консумирани от пациента. Например, инфекции са възникнали между 4 и 6 години след излагане на ФТ, като по-голямата част при възрастни пациенти с анамнеза за повтарящи се инфекции преди употребата на ФТ и които са били изложени на други кръвни продукти през анализирания период.

Мононуклеоза се е появила при 13-годишно момче, което вече е страдало от това заболяване по повод преди излагането му на FT, а също така е било в контакт с други лекарства поради хроничен дистален езофагит и събитието се е проявило 2 години след получаване на TF, което затруднява установяването на връзка с лекарството. Също така се счита за малко вероятно смъртта на 8 пациенти да е свързана с ФТ, тъй като причината съответства повече на основното заболяване или характерните му симптоми. Например, четирима пациенти, починали от миокарден инфаркт, жени на възраст 54, 71, 77 и 88 години, са имали анамнеза за хипертония и други сърдечно-съдови рискови фактори и смъртните случаи са настъпили 5 до 7 години след лечението; друг случай е 69-годишен мъж с анамнеза за артериална хипертония, хронична обструктивна белодробна болест и алергия към йод, който е починал от белодробна тромбоемболия 6 години след лечение с FT.

Други смъртни случаи, считани за малко вероятни, са смъртта на 54-годишен мъж от рак на белия дроб, който е имал това заболяване преди лечение, друг 53-годишен мъж от алкохолна кома и друг 69-годишен, който е починал от бронхопневмония 3 години след това лечение и с анамнеза за чести респираторни инфекции. Две фатални събития се считат за неоценими, тъй като причината за смъртта или друга информация за периода на изследването не могат да бъдат известни. Един от тези пациенти е 15-годишно момче, страдащо от бронхиална астма, епилепсия, енцефалопатия, повтарящи се инфекции и алергии, получило лечение за повтарящи се респираторни инфекции. Другият случай съответства на 59-годишен мъж, получил лечение за повтарящи се респираторни инфекции, без друга патологична история.

Години след получаване на лечение с FT, нежеланите събития, регистрирани при лекуваните пациенти, не се считат за свързани с приложението му, резултати, които предполагат неговата безопасност.

Тези събития обаче трябва да бъдат наблюдавани, тъй като информацията, получена в това проучване, трябва да бъде сравнена с по-голям брой наблюдения, за да се потвърди или отхвърли някое от тях, тъй като силата на причинно-следствената връзка се увеличава, ако събитието е било докладвано от други . 12,13 Те също трябва да бъдат проверени в контролирани наблюдателни проучвания, които за съжаление не са публикувани.

Пристрастието на паметта от страна на пациентите може да присъства в това разследване, тъй като е било попитано ретроспективно за представените събития и консумираните лекарства през този период. Фактът за питане за сериозни заболявания като инфекции, пренасяни с кръв и рак, може да компенсира, тъй като за пациентите или роднините ще бъде трудно да забравят тези събития, въпреки че техните данни.

Подобно на това, за което се позовава литературата, 12 откритите събития са по-чести при възрастните хора и при децата, значим брой събития също са регистрирани, така че тези популации трябва да бъдат най-внимателно наблюдавани от здравните специалисти.

Вероятността биологичното лекарство да получи предупреждение за безопасност е 14% след 3 години на пазара и се увеличава до 29% на 10 години, въпреки че почти 50% от тях са свързани с общи нарушения, с парентерално приложение и с инфекции. 7

Постмаркетинговият етап на Hebertrans® е на повече от 20 години и досега няма сериозни предупреждения за неговата безопасност, малко нежелани реакции са били разпознати, 4-6 и повечето от събитията, регистрирани в това проучване, оценени като условни, те са представени между 2 и 3 години след лечението. Тези резултати оправдават наличието на TF в основния списък с лекарства в Куба, но предписващите трябва да вземат предвид, че безопасността му не е установена и следователно това лекарство трябва да се използва само в одобрените показания за употребата му.

Въпреки факта, че регистрираните събития не са свързани с прилагането на трансферен фактор, наблюдението на употребата му трябва да продължи, докато това лекарство остава на фармацевтичния пазар.

1. Furones JA, Pérez J. Необходимост от фармакоепидемиология. Фармакоепидемиология. Рационално използване на наркотици. Хавана: Редакционна академия; 2010. стр. 1-14.

2. Фернандес CB. Трансферен фактор, нови биологични дейности. Медицински напредък Куба. 1999; 7: 30-2.

3. Международен симпозиум по интерферон и цитокини [Интернет]. Хавана: Център за генно инженерство и биотехнологии; Декември 2001 г. (цитирано от 21 декември 2007 г.). Достъпно на: http://elfosscientiae.cigb.edu.cu/PDFs/BA/2001/18/Especial /BA00180E013-024.pdf

4. Cruz MA, Rodríguez BN, Furones JA, Alonso L, Calvo DM, Rego JJ. Неблагоприятни ефекти, свързани с лечението с трансферен фактор. Град Хавана, 2004. Rev Cubana Farm [Интернет]. 2006 г. (цитирано 2010 г., 23 април]; 40 (1). Достъпно на: http://bvs.sld.cu/revistas/far/vol40_1_06/far04106.htm

5. Cruz MA, Rodríguez BN, Furones JA, Alfonso I, Rodríguez D. Нежелани събития, наблюдавани след лечение с трансферен фактор. Rev Cubana Salud Pública [Интернет]. 2012 г. [цитирано 2012 г. на 9 януари]; 38 (1). Достъпно на: http://bvs.sld.cu/revistas/spu/vol38_1_12/spu03112.htm

6. Колектив от автори. Коефициент на трансфер [Интернет]. Хавана: Национална лекарствена форма; 2011 г. [цитирано 2012 г., 3 март]. Достъпно на: http://fnmedicamentos.sld.cu/index.php?P=FullRecord&ID=380

7. Giezen TJ, Mantel-Teeuwisse AK, Straus SMJM, Schellekens H, Leufkens HGM, Egberts ACG. Свързани с безопасността регулаторни действия за биологични, одобрени в Съединените щати и Европейския съюз. JAMA [Интернет]. 2008 г. (цитирано 2010 г. на 11 юли]; 300 (16): 1887-96. Достъпно от: http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/300/16/1887

8. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Терапия с анти-TNF антитела при ревматоиден артрит и риск от сериозни инфекции и злокачествени заболявания: систематичен преглед и мета-анализ на редки вредни ефекти при рандомизиран контролиран изпитания. JAMA [Интернет]. 2006 г. (цитирано 2010 г. на 23 юли]; 295 (19): 2275-85. Достъпно от: http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/295/19/2275

9. Papa A, Mocci G, Bonizzi M, Felice C, Andrisani G, Para G, et al. Биологична терапия за възпалителни заболявания на червата: противоречия и бъдещи възможности. Експерт Rev Clin Pharmacol. 2009; 2 (4): 391-403.

10. Cruz MA, Rodríguez BN, Furones JA, Martín AD, Guerra LM, Páez AT. Модели на предписване на фактор на трансфер в 11 болници в град Хавана, 2002 г. Rev Cubana Salud Pública [Интернет]. 2005 г. (цитирано 2010 г., 23 април]; 31 (4). Достъпно на: http://bvs.sld.cu/revistas/spu/vol31_4_05/spu04405.htm

11. Cruz MA, Rodríguez BN, Furones JA, Pérez E, Morris AC, Huete S. Клинична еволюция на пациенти, лекувани с трансферен фактор. Rev Cubana Hematología [Интернет]. 2004 г. (цитирано 2010 г., 23 април]; 20 (3). Достъпно на: http://bvs.sld.cu/revistas/hih/vol20_3_04/hih06304.htm

12. Furons JA. Нежелани реакции. Фармакологична бдителност и лекарствени взаимодействия. В: Vergel Rivera G, Tasé Martínez MJ, Groning Roque E, редактори. Фармакология в процеса на сестрински грижи. Хавана: Редакция Ciencias Médicas; 2009. стр. 52-88.

13. Мониторинг на безопасността на лекарствата. Ръководство за инсталиране и стартиране на център за фармакологична бдителност [Интернет]. СЗО: Център за наблюдение в Упсала; 2001 г. [цитирано от 2002 г. на 24 май]. Достъпно на: http://whoumc.org/graphics/24751.pdf

Получено: 30 април 2012 г.
Одобрен: 31 юли 2012 г.