КАНДЕЛА ГАЛАРДО | GYNECOLOGY CEIFER Biobank

пренатално

ВЪВЕДЕНИЕ

Един от патофизиологичните механизми, описани в поликистозния синдром на яйчниците (PCOS), е хипоталамусна промяна, тъй като повечето жени с PCOS показват повишаване на нивата на LH и висока честота на пулсираща секреция на GnRH. Доказателствата показват, че GnRH активиращите неврони експресират AMH рецептори и че екзогенно прилаганият AMH може да увеличи чувствителността на GnRH невроните и освобождаването на GnRH.

При проучвания на семейства и близнаци се наблюдава силен наследствен компонент на СПКЯ. Идентифицираните до момента мутации обаче не могат да обяснят голямото разпространение сред популацията, което предполага, че може да има фетални фактори на околната среда, които играят видна роля в началото на заболяването.

ЦЕЛИ И МЕТОДИ

В това проучване се анализират концентрациите на AMH по време на бременност при жени с (32 нормално тегло и 34 затлъстяване) и без СПКЯ (63 бременности без анамнеза за репродуктивни проблеми). От друга страна, с помощта на модел на мишка се анализира ефектът, който излишъкът от АМН има по време на бременността на репродуктивно и невроендокринно ниво при майката и потомството. В допълнение е анализиран ефектът от лечението на тези бременни женски мишки с AMH + GNRH антагонист и ефектът от лечението на възрастни малки майки, които са били лекувани с AMH по време на бременност с антагонисти на GNRH.

Оригинална творба

"Повишеният пренатален анти-мюлеров хормон препрограмира плода и предизвиква синдром на поликистозните яйчници в зряла възраст".

Природна медицина, том 24, страници 834–846 (2018).

Brooke Tata, Nour El Houda Mimouni, Ane-laure Barbotin.

РЕЗУЛТАТИ

Този анализ разкрива значителни разлики между средните стойности на AMH по време на бременност при жени с нормален фертилитет и при жени с СПКЯ. AMH остава висок по време на бременност при жени с СПКЯ, без разлики между възрастовите групи. Когато те бяха класифицирани като затлъстели или слаби, беше забелязано, че AMH е значително по-висок при слаби бременни жени с PCOS, отколкото при тънки контроли, и тази разлика не се наблюдава между затлъстелите жени с PCOS спрямо затлъстелите контроли. Когато се вземат предвид ИТМ и хиперандрогенизма, се забелязва, че AMH е по-висок при слаби хиперандрогенни жени с PCOS, отколкото при нормоандрогенни жени, без разлики между затлъстелите нормо и хиперандрогенните жени с PCOS.

От друга страна, пренаталното приложение на AMH (чрез интраперитонеално инжектиране при бременни женски мишки в края на бременността) предизвиква невроендокринни промени като PCOS в потомството, състоящи се от ановулаторен фенотип и субфертилитет със закъснение в първото котило и по-малко котила.

За да се провери дали разрушителният ефект от лечението с AMH може да бъде медииран от GnRH, бременни женски мишки са лекувани с AMH + GnRH антагонисти. Използването на GnRH антагонисти пренатално предотвратява появата на репродуктивни дефекти в потомството:

Тестостеронът е значително по-висок при мъжки малки от контролни бременни жени и женски от бременни жени, лекувани с AMH, в сравнение с женски малки от контролни бременни жени.

За да се определи дали лечението с AMH повлиява нивата на тестостерон в кръвта при животни, лекувани с AMH по време на бременност, е измерено аногениталното разстояние при женски потомци на бременни жени, лекувани с AMH и това разстояние е значително по-голямо, отколкото при контролните женски потомци. (Отражение на андрогенната импрегнация) . Този фенотип е обърнат чрез съвместно лечение с AMH + GnRH антагонисти на бременни женски мишки.

Тъй като тестостеронът е анаболен хормон, беше проследено дали теглото и мастните натрупвания са засегнати от лечението с AMH. Не са открити промени в теглото или мастните натрупвания при майки, инжектирани с AMH, в сравнение с тези, лекувани с AMH + GnRH антагонисти.

Нивата на LH са до 5 пъти по-високи при бременни жени, лекувани с AMH, отколкото в контролната група, докато това увеличение е предотвратено с едновременно лечение с AMH + GnRH антагонисти.

Когато беше оценена пулсиращата секреция на LH, беше установена по-висока честота на пулса при бременни женски мишки, лекувани с AMH, отколкото при контролите и при тези, лекувани с AMH + GnRH антагонисти.

  1. ЕСТРАДИОЛ И ПРОГЕСТЕРОН:

Нивото на естрадиол и прогестерон също е измерено и са установени по-ниски нива на двата хормона при бременни женски мишки, лекувани с AMH, в сравнение с контролите и при бременни женски мишки, лекувани с AMH + GnRH антагонисти.

Тъй като прогестеронът и естрадиолът са жизненоважни за плацентарната достатъчност и двете са силно намалени при лекувани с AMH бременни женски мишки, промените в гестационната загуба, теглото при раждане на малките и броя на малките на котилото са проследени за промени. Установено е значително увеличение на броя на абортираните ембриони на едно котило и по-малките котила при майки, лекувани с AMH в сравнение с тези, лекувани с AMH + GnRH антагонисти. Не са открити промени в теглото при раждането на потомството.

Тези данни показват, че излагането в края на бременността на високи нива на AMH е било достатъчно, за да генерира повишени нива на LH и тестостерон и намалени концентрации на естрадиол и прогестерон при майките в GnRH-зависима система, която отключва основните характеристики на невроендокринната СПКЯ: хиперандрогения, повишаване на LH, спорадична овулация, дефекти на плодовитостта. Въпреки това няма промени в теглото, което показва, че този модел е по-свързан с тънкия фенотип PCOS.

И накрая, интермитентното лечение с GnRH антагонисти в доза от 0,5 mg/kg на всеки 48 часа (не с най-високата доза от 5 mg/kg, нито с най-ниската доза от 0,05 mg/kg) на женски малки, чиито бременни майки са били лекувани с AMH, възстановява овулацията цикли, нормализирани концентрации на тестостерон и LH и пулсираща секреция на LH. И накрая, също така бе възстановена морфологията на яйчниците на тези женски потомци, когато се използват антагонисти на GnRH в зряла възраст, показващи повече жълти тела и антрални фоликули, отколкото женски потомци на майки, лекувани с AMH пренатално, но не лекувани с възрастни с антагонисти на GNRH. Това показва, че постнаталното лечение с GnRH антагонисти може да елиминира повечето от PCOS чертите на женското потомство на майки, лекувани с AMH, описани по-горе.

ДИСКУСИЯ

Повечето жени с СПКЯ имат хиперандрогения по време на бременност, причината за това остава загадка. В това проучване е установена положителна връзка между нивата на АМХ и хиперандрогенизма при тънки бременни жени с PCOS, но не и при жени със затлъстяване. Резултатите, получени при бременни женски мишки, показват, че AMH причинява гестационен хиперандрогенизъм, освен че засяга бъдещото функциониране на оста хипоталамус-хипофиза-гонада в потомството.

За първи път се демонстрира, че инжектираният AMH може да достигне до майчиния мозък и да предизвика активиране на хипоталамо-хипофизната система.

Това проучване генерира нов модел на мишка PCOS, базиран на гестационен хиперандрогенизъм, задействан от AMH, който причинява маскулинизация в новородените пикове на тестостерон и LH, последвана от маскулинизация на мозъчните области, които регулират женското възпроизводство на потомството. Всичко това води до придобиване на невроендокринни и репродуктивни характеристики като СПКЯ при потомството. Тези пикове на тестостерон и LH обаче могат да бъдат коригирани чрез пренатално приложение на антагонисти на GnRH, което предполага критична роля за GnRH в пренаталното програмиране на PCOS при потомството. По същия начин фенотипът PCOS при възрастни потомци на женски мишки, лекувани с AMH по време на бременност, може също да бъде коригиран с лечение с антагонист на GnRH в зряла възраст.

Андрогенизирането на бременни женски мишки, което се случва след лечение с AMH, се дължи на двоен механизъм. Първо, централно, поради обострянето на GnRH и LH-зависимата стероидогенеза на яйчниците. И второ, на плацентарно ниво, увеличаване на бионаличността на тестостерон и намаляване на концентрацията на циркулиращи естрогени и прогестерон поради инхибирането на експресията на плацентарната ароматаза, което би причинило AMH.

Визия на RHA Professional

Това, което привлече вниманието ни главно в тази работа, е, че изглежда има патофизиологичен механизъм, който причинява излагане на излишък от АМН по време на бременност, за да предизвика каскада от промени, които засягат мозъка на майката, яйчниците и плацентата. Резултатът е рязко покачване на LH и тестостерона на майката и спад на прогестерона и естрогените. Този дефицит на естрогени и прогестерон, открит при тези бременни женски мишки, лекувани с AMH, изглежда компрометира функцията на плацентата и може да обясни по-високата честота на абортирани ембриони, наблюдавани при тези животни в сравнение с контролите. Което е в съответствие с най-лошите резултати от бременността, описани в PCOS при много клинични проучвания при хора.

Освен това тези ендокринни промени при бременни женски мишки пренатално програмират женското им потомство за бъдещото развитие на PCOS-подобни невроендокринни нарушения. И накрая, заслужава да се отбележи как периодичното приложение на GnRH антагонист на възрастни потомци на женски мишки, които са били лекувани с AMH по време на бременността (в концентрация, която само частично се конкурира с GnRH) успява да коригира невроендокринни и репродуктивни нарушения. Тъй като антагонистите на GnRH често се използват в клиничната практика без странични ефекти, постигането на адекватна секреция на GnRH чрез лекарствен антагонизъм може да бъде привлекателна терапевтична стратегия за възстановяване на овулацията и плодовитостта при жени с PCOS с тънък фенотип и високи нива на LH, както предлагат авторите.