Тиболонът е синтетична молекула, получена от основното ядро на цикло-пентан-перхидро-фенантрен, чиято структура е свързана с гестагена норетинодрел. Тиболон се използва като хормонална терапия в постменопауза (HT). Въпреки че тиболонът е разработен специално за лечение на остеопороза, клиничните му резултати бързо доведоха до одобрението му за лечение на симптомите на менопаузата. Благодарение на метаболизма си, тиболонът може да упражнява различни хормонални дейности на различни места.
Механизъм на действие: тиболонът и неговите метаболити взаимодействат и подобряват естрогенните, прогестероновите и андрогенните рецептори по различен начин. Освен това, не всички тиболонови целеви тъкани имат еднаква ензимна наличност за техния метаболизъм. Изомерът D4, например, има изобилие в ендометриума, поради което преобладава гестагенното му действие в този орган. Благодарение на тези свойства, тиболон се нарича селективен регулатор на естрогенната активност на тъканите (STEAR).
След перорално приложение тиболон бързо се метаболизира до три съединения, които допринасят за фармакологичните ефекти на тиболон. Два от тези метаболити (3-aOH и 3-ßOH метаболитите) имат предимно естрогенна активност, а трети метаболит (тиболон D 4 изомер) и изходното съединение имат предимно прогестагенни и андрогенни активности.
Тиболон действа, като замества загубата на производство на естроген при жени в менопауза и облекчава симптомите на менопаузата. Тиболонът предотвратява загубата на костна маса след менопаузата или оофоректомията, а тиболонът има няколко специфични за тъканите ефекти. Има естрогенни ефекти върху влагалището, върху костите и върху центровете за терморегулация в мозъка (горещи вълни). "In vitro", тиболон инхибира ензима сулфатаза в култивираните клетки на рак на гърдата, като по този начин намалява нивата на активни естрогени, произведени в тези клетки. Поради локалното превръщане в D4 изомера, находките в ендометриума са предимно атрофични или в някои случаи толкова слабо пролиферативни, че самите те могат да се считат за нормални състояния на ендометриума. Следователно, ако се появи вагинално кървене, това обикновено е резултат от атрофичен ендометриум.
Тиболонът също има андрогенни ефекти върху определени метаболитни и хематологични параметри като намаляване на холестерола в плазмата, свързано с липопротеини с висока плътност и триглицериди и може да увеличи фибринолитичната активност на кръвта.
Тиболон подобрява вагиналната сухота и атрофия. Има доказателства, че тиболон има ефект върху настроението и либидото.
Фармакокинетика: След перорално приложение, тиболон се абсорбира бързо и широко. Въпреки това, поради бързия метаболизъм, плазмените нива на тиболон са много ниски. Пиковите концентрации на тиболон в плазмата са съответно 1,37 ng/ml и 1,72 ng/ml след единична и многократна доза, достигайки около един час. Плазмените нива на D 4-изомера на тиболон също са много ниски, понякога под границата на откриване. Пиковите плазмени нива на метаболитите 3a-OH и 3ß-OH са по-високи, но не настъпва натрупване.
Екскрецията на тиболон се извършва главно под формата на сулфатирани конюгати. Част от приложеното съединение се екскретира с урината, но по-голямата част се екскретира с фекалиите. Консумацията на храна няма съществен ефект върху степента на усвояване.
Фармакокинетичните параметри на тиболон и неговите метаболити са независими от бъбречната функция.
Токсичност: Проучванията при животни показват, че лечението с тиболон причинява подобни ефекти като другите полови хормони. При дългосрочни проучвания за канцерогенност при гризачи, оралният тиболон е свързан с развитието на редица тумори, включително аденоми на хипофизата, карциноми и фиброаденоми на млечната жлеза, чернодробни аденоми, маточен карцином, стромални полипи и стромален сарком и карциноми на пикочния мехур и тестисите.
Тиболон не показва никакви доказателства за генотоксичност при тестове за генетични мутации, хромозомни увреждания и увреждане на ДНК.
ПОКАЗАНИЯ И ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ
Лечение на симптоми, получени от естествена или хирургична менопауза при жени в менопауза.
Жените над 60-годишна възраст трябва да започват лечение с тиболон само когато имат непоносимост или са противопоказани към други лекарства, одобрени за лечение на симптоми на естрогенен дефицит.
- Възрастни: Препоръчителната доза е 2,5 mg веднъж дневно.
Предотвратяване на загуба на костна минерална плътност след менопаузата:
- Възрастни: препоръчителната доза е 2,5 mg веднъж дневно
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ
Тиболон е противопоказан при пациенти със свръхчувствителност към лекарството или към някой от компонентите на неговата формулировка. Също така е противопоказан при пациенти с анамнеза или подозрения за рак на гърдата, естроген-зависими злокачествени тумори (рак на ендометриума), недиагностицирано вагинално кървене, активна дълбока венозна тромбоза или тромбоемболични нарушения, нелекувана ендометриална хиперплазия, известна тромбофилна аномалия; болест. артериална тромбоемболия (ангина, миокарден инфаркт, инсулт или преходна исхемична атака); остро чернодробно заболяване или анамнеза за чернодробно заболяване и порфирия. Също така е противопоказан при жени, претърпели инцидент или мини инсулт.
Тиболон трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с астма, бъбречни заболявания, чернодробни заболявания, гърчове (епилепсия), камъни в жлъчката, високо кръвно налягане, мигрена, диабет, отосклероза, системен лупус еритематозус (SLE), миома в утробата и ендометриоза Препоръчва се също така повишено внимание при пациенти с високи нива на холестерол в кръвта (хиперхолестеролемия), при жени с вагинално кървене, при жени с роднини, които са имали кръвни съсиреци, рак на гърдата или рак на матката и пациенти с наднормено тегло. не са много активни поради тежка операция, нараняване или заболяване.
Преди започване или възстановяване на хормонозаместителна терапия или тилолон трябва да се попълни лична и семейна история. По време на лечението се препоръчва физически преглед (включително таза и гърдите) с честота и характер, адаптирани към личността на жената. Жените трябва да бъдат съветвани, че промените в гърдите им трябва да бъдат докладвани на своя лекар или медицинска сестра. Прегледите, включително подходящи образни инструменти (напр. Мамография), трябва да се извършват в съответствие с приетите в момента скринингови практики в съответствие с клиничните нужди на всеки отделен случай.
Ако някое от следните състояния е налице, преди това е настъпило и/или се е влошило по време на бременност или преди хормонално лечение, пациентът трябва да бъде внимателно наблюдаван. Трябва да се има предвид, че тези състояния могат да се повторят или да се влошат по време на лечението с тиболон, по-специално:
- Лейомиома (миома на матката) или ендометриоза
- Рискови фактори за тромбоемболични нарушения
- Рискови фактори за естроген-зависими тумори, например наследяване на гърдата от 1-ва степен
Рак
- Хипертония
- Чернодробни нарушения (например, чернодробен аденом)
- Захарен диабет със или без съдово участие
- Холелитиаза
- Мигрена или (тежко) главоболие
- Системен лупус еритематозус
- История на ендометриална хиперплазия
- Епилепсия
- Астма
- Отосклероза
Лечението с тиболон трябва да бъде спряно в следните ситуации:
- Жълтеница или нарушена чернодробна функция
- Значително повишаване на кръвното налягане
- Поява на мигрена
Въпреки че данните от клиничните изпитвания са противоречиви, наблюдателните проучвания показват, че жените, предписани тиболон в рутинната клинична практика, са изложени на повишен риск от диагностициране на рак на ендометриума. В тези проучвания рискът се увеличава с продължителността на лечението, но не показва значително увеличение през първите 2-3 години употреба. Тиболон увеличава дебелината на ендометриалната стена, измерена чрез трансвагинален ултразвук.
През първите месеци от лечението може да възникне неочаквано кървене. Жените трябва да бъдат посъветвани да съобщават за всяко кървене или зацапване, ако то все още е налице след 6-месечно лечение, ако започне след това време или ако продължава след спиране на лечението. Жената трябва да бъде насочена за нейното гинекологично изследване, което вероятно ще включва ендометриална биопсия, за да се изключи злокачествеността на ендометриума.
Рискът от ендометриална хиперплазия и карцином се увеличава, когато естрогените се прилагат самостоятелно за дълги периоди. Добавянето на прогестоген към естроген при хормонозаместителна терапия за поне 12 дни на цикъл при нехистеректомирани жени значително намалява този риск.
Доказателствата относно свързания с тиболон рак на гърдата са неубедителни. Проучването MWS (Million Women Study) установи значително увеличение на риска от рак на гърдата във връзка с употребата на дозата от 2,5 mg тиболон. Този риск стана очевиден в рамките на няколко години от употребата и се увеличава с продължителността на лечението, връщайки се към изходните стойности в рамките на няколко години (максимум пет) след спиране на лечението. Проучване в GPRD (база данни с обща практика) обаче не показва значително увеличение на риска. .
Тиболонът е класифициран в категория D риск по време на бременност. Тиболон е противопоказан при жени с репродуктивна способност, включително жени в перименопаузалния период. Ако бременността настъпи по време на лечение с тиболон, лечението трябва да бъде спряно незабавно.
Проучванията върху животни показват, че тиболон преминава през плацентата при зайци и е тератогенен. Пероралното лечение на плъхове с тиболон по време на органогенезата е свързано с фетална микрофталмия (доза = 0,7 mg/kg/ден). При зайци са наблюдавани редица отклонения след перорално лечение на майката с тиболон (доза = 0,7 mg/kg/ден), включително хидроцефалия, цепнатина на небцето, пъпна херния, флексия и малротация на крайниците, двустранна микрофталмия и очна непрозрачност. Не са наблюдавани доказателства за тератогенна активност при мишки. Системната експозиция на тиболон и неговите метаболити в проучването при плъхове е значително по-ниска от прогнозираната експозиция при хора.
Тиболон е противопоказан при кърмене.
Тъй като тиболонът може да увеличи фибринолитичната активност на кръвта, той може да увеличи ефекта на
антикоагуланти. Този ефект е показан при варфарин. Следователно трябва да внимавате
по време на едновременна употреба на тиболон и антикоагуланти, особено при започване или спиране на едновременна терапия с тиболон. Ако е необходимо, дозата на варфарин трябва да се коригира.
Има малко информация за фармакокинетичните взаимодействия на тиболон с други лекарства. Доказано е, че едновременното лечение с тиболон влияе върху фармакокинетиката на мидазолам, субстрат за изоензима P450 3A4 с умерена активност. Следователно тиболонът може да повлияе на други лекарства, които са субстрати или индуктори на CYP3A4 като барбитурати, карбамазепин, хидантоини и рифампин, лекарства, които могат да увеличат метаболизма на тиболона и по този начин да повлияят на терапевтичния му ефект.
Жълт кантарион (Hypericum perforatum) може да индуцира метаболизма на естрогени и прогестагени чрез CYP3A4. Клинично, повишеният метаболизъм на естрогени и прогестагени може да доведе до намален ефект и промени в профила на маточното кървене.
Индуцираните от тиболон нежелани реакции са получени от резултатите от 21 клинични плацебо контролирани проучвания с 4079 жени, получаващи терапевтични дози (1,25 или 2,5 mg) тиболон и 3 476 жени, получаващи плацебо. Продължителността на лечението в тези проучвания варира от 2 месеца до 4,5 години.
Нежеланите реакции, класифицирани по органи или системи и честоти, включват.
- Стомашно-чревни нарушения: чести: коремна болка (долна част на корема)
- Нарушения на кожата или подкожната тъкан: чести: необичаен растеж на косата; Нечести: акне
- Нарушения на репродуктивната система и гърдите: Чести: вагинално отделяне, удебеляване на стената на ендометриума, кървене след менопауза, чувствителност на гърдите, генитален сърбеж, вагинална инфекция с дрожди, вагинално кървене, тазова болка, цервикална дисплазия и вулвовагинит; Нечести: дискомфорт в гърдите, гъбична инфекция, вагинална микоза, болка в зърната
- Други: чести: наддаване на тегло; абнормна цитонамазка от шийката на матката. Повишени триглицериди, намален HDL холестерол, намалена толерантност към лактоза, повишени чернодробни ензими.
Понякога се съобщава за тромбоемболия, повишено кръвно налягане, главоболие, замаяност, депресия, отоци, наддаване на тегло, гадене, себореен дерматит или хирзутизъм.
Острата токсичност на тиболона при животните е много ниска. Поради това не се очакват токсични симптоми, ако се приемат няколко таблетки едновременно. В случаи на остро предозиране могат да се развият гадене, повръщане и кървене.
Не е известен специфичен антидот. При необходимост може да се приложи симптоматично лечение