Според нас сложната техника, която панкреасът използва, за да изпълни своите храносмилателни функции, използва верига от специализирани събития, които изискват силно координиран и адекватно контролиран процес.
За тази цел той използва "Защитни бариери" или "Спирачки за движение", които, работейки подредено, помагат на функционирането да се адаптира и да работи ефективно за поддържане на хомеостазата.
Със сигурност за установяването на панкреатит е от съществено значение тези "защитни бариери" да бъдат заобиколени или надминати от първоначалната и последващата обида. Поради съзвездието от фатални възпалителни събития, които в крайна сметка са отговорни за установяването на леталния клиничен синдром.
Независимо от причината, която ускорява установяването на остър панкреатит, генерираният синдром най-накрая продължава. Като основно хомогенно заболяване, което варира по тежест, но не е свързано с етиологията.
Връзката между етиологията и патогенезата продължава да бъде загадка и поради тази причина основите на лечението за съжаление продължават да бъдат подкрепа и очакване.
Най-фундаменталният аспект на настоящото лечение е, че всички симптоми на остър панкреатит завършват по „общ краен път“, който свързва всички етиологии. Клиничното наблюдение на „общия краен път“, който определя основните характеристики на обичайното клинично протичане на заболяването, се състои от две фази. Един, при който се установява първоначалното увреждане на клетките, което продължава със системния възпалителен отговор.
Разбирането на молекулярните процеси, които взаимодействат във всяка от тези фази, ни позволи да предложим нови терапевтични надежди на пациентите, които се надяваме да се превърнат в подобрена преживяемост.
Първоначално увреждане на клетката
За по-добро разбиране на молекулярните процеси, възникващи при установяването на остър панкреатит, ще разгледаме накратко някои физиологични аспекти.
Ацинарната клетка е най-активната синтезираща протеини клетка в човешкото тяло. И повече от 90% от произведения протеин се произвежда като храносмилателни ензими (12).
Храносмилателните ензими заедно с лизозомни хидролати се синтезират в грубия ендоплазмен ретикулум на ацинарната клетка.
Там те са опаковани в отделения, заобиколени от мембрани и откарани в комплекса голджи. Където се диференцират чрез фосфорилиране на протеини, предназначени да станат лизозомни (12).
Храносмилателните протеини са опаковани в кондензиращи вакуоли, които узряват в зимогенни гранули. Междувременно лизозомните хидролази се отделят и пакетират в лизозоми.
Крайното място в клетката за зимогенни гранули е на върха. И на луминалната повърхност има сливане, което позволява изхвърлянето на ензимния предшественик в панкреатичния канал.
Секреция на храносмилателни ензими от ацинарната клетка
Експериментални проучвания и някои ограничени клинични наблюдения предполагат, че блокирането на секрецията на храносмилателни ензими от ацинарната клетка. Това може да е най-ранният патофизиологичен процес, който се проявява във всички случаи (независимо от причината) на остър панкреатит.
Или поради промени в вътреклетъчните секреторни пътища, както се случва при панкреатит, предизвикан от поглъщането на алкохолни напитки. Или поради повишаване на интрадукталното налягане, както се случва при панкреатит, предизвикано от удара на камък в ампулата на ватер (13).
Въпреки наличието на споменатото запушване, изглежда, че трябва да съществуват механизми за обратна връзка. Вътре в клетката (като ръчна спирачка) и те "уведомяват" вътреклетъчната машина за производство да спре. По неизвестни причини те не работят (Първият светофар не се подчинява или защитната бариера е препълнена).
И така, производството на протеини от ендоплазмения ретикулум, обработката и диференциацията им в апарата на Голджи и синтеза на аминокиселини продължава нормално.
Което задължително води до увеличаване на съдържанието на гранулите на вътреклетъчните зимогени. Това натрупване не може да продължи безкрайно и в крайна сметка настъпва сливане между зимогенните гранули и лизозомните ензими, с последващо изхвърляне на ензимните предшественици в лизозомните отделения. Процес, известен като кринофагия (14).
Това общо вътреклетъчно местоположение на двете отделения е физиологичен процес:
Какво се случва ежедневно и което позволява излишните протеини, произведени от клетката и подготвени да бъдат секретирани, за да изпълнят своите физиологични функции, да бъдат разградени вътреклетъчно, за да поддържат клетъчния баланс.
Но този механизъм също има праг на толерантност (втората защитна бариера е надминат), достигайки точката, в която ензимните прекурсори (главно трипсиноген) се активират вътреклетъчно в неподходящи количества, действайки вътре в клетката като един от най-разрушителните убийци без никакъв контрол.
Но както отбелязахме по-рано, панкреасът продължава да има повече „защитни бариери“. И по този начин физиологично определено количество трипсиноген се превръща вътреклетъчно в неговия активен принцип с биологична активност, трипсин. Но за да се избегне самозапалването, клетката има три инактиватори на трипсин, които са: а) Инхибитор на панкреаса на секрецията на трипсин; ако не е в състояние да толерира атакуващото натоварване и неговият блокиращ капацитет е надвишен, те влизат в действие; б) мезотрипсин и в) ензим.
И които, като разбиват молекулата на трипсина в аргинина, разположен в позиция 117, ефективно го инактивират, поддържайки баланса (13). Отново, когато тези защитни механизми са претоварени, увреждащата каскада, която позволява установяването на синдром на панкреатит, продължава (Третата защитна бариера е преодоляна).
Лизозомни ензими, способни да активират трипсиноген
Един от основните лизозомни ензими, способни да активират трипсиногена, за да го превърне в трипсин, е катепсин В. Това от своя страна е способно да преобразува други про-ензими, разположени в гранулите на зимогена, в тяхната активна форма (химотрипсин, еластаза, фосфолипаза А2 и др.).
Разграждането, освобождаването и изтичането на тези активирани храносмилателни ензими в интерстициума предизвиква самоубийствено самозапалване в жлезата и съседната тъкан.
Най-ранната хистологична лезия, наблюдавана при експериментален остър панкреатит, е структурната промяна на канала, цитоскелета на ацинарната клетка и вътреклетъчните стегнати връзки (16). Впоследствие има влошаване на микроциркулацията на панкреаса.
Включително стагнация на еритроцитите, с хамаглутинация и повишена пропускливост на капилярите, което улеснява натрупването на полиморфонуклеарни клетки, които чрез организиране на секрецията и производството на цитокини, тромбоксан и свободни кислородни радикали.
На свой ред те координират експресията на азотен оксид, медиират увреждането на тъканите и загубата на течности в интерстициалното пространство, предизвиквайки появата на оток на жлезата (16).
Оток, кръвоизлив и локална некроза се разпространяват през панкреаса и перипанкреатичната тъкан; съседният перитонеум се включва в възпалителния процес и богата на протеини течност напоява перитонеалната кухина, също богата на ензими и възпалителни медиатори, произхождащи от възпаления панкреас. Всъщност това най-много прилича на изгаряне от трета степен, но интраабдоминално.
Азотен оксид и PAF
Понастоящем е очевидно (Препоръка от степен A) (17), че както IL-1, TNF, IL-6, азотен оксид, така и PAF се произвеждат в панкреаса във всички експериментални модели, използвани за имитиране на панкреатит, показващи увеличение на съответните им тРНК само за 30 минути след индуциране на панкреатит (това може да обясни защо почти всички превантивни лечения не са показали по-голяма полезност досега).
Всъщност производството на IL-1 и TNF често се открива, преди да се оцени каквато и да е промяна в хистологията на панкреаса.
Едно от най-интересните наблюдения, открити в тези експерименти, е, че концентрацията на тези вещества в панкреатичната тъкан е в порядък многократно по-голяма от тези, открити в плазмата, нива, които иначе са силно токсични за много други клетъчни типове.
Освен това покачването и спадането на нивата на тези медиатори корелират с развитието или разрешаването на заболяването. По същество всички медиатори, произведени по време на клиничния курс на остър панкреатит, участват в производството на противовъзпалителни или противовъзпалителни цитокини или играят активна роля в инициирането или разширяването на цитокиновата каскада.
Свободните радикали на кислород са способни да регулират важен етап от вътреклетъчната индукция на TNF гена. Докато някои от най-мощните активатори на индуцируема азотна оксидна синтаза са провъзпалителните цитокини TNF и IL-1.
В допълнение, производството на PAF, който е мощен вазодилататор и активатор на левкоцити и е замесен в развитието на ARDS. По време на клиничния ход на тежкия панкреатит той е тясно свързан с производството на TNF и IL-1 (17).
Връзка с цитокини
По отношение на цитокините, които са основните медиатори на възпалителния отговор в търсене на окончателно възстановяване на хомеостазата, тяхната секреция също е ефективно координиран процес в равновесие (защитна бариера). Сред провъзпалителните (IL-1, IL-6, IL-8, TNF, PAF) и противовъзпалителните (IL-2, IL-10 и антагонистът на IL-1 рецептора). За установяването на тежък остър панкреатит е необходимо този баланс да бъде дисбалансиран в полза на провъзпалителни (Четвъртата защитна бариера препълнена).
Всъщност няколко проучвания показват (17), корелация между повишените нива на IL-6 и IL-8 и сложния клиничен ход на острия панкреатит. Доказано е също така, че серумните нива на TNF и IL-1 корелират с тежестта и смъртността на панкреатита и това, което се случва с нивата на IL-6. Може да се предскаже за многоорганна недостатъчност и продължителност на болничния престой.
Препоръка за степен B.
Патогенеза на системните ефекти
От цитокините, изброени по-горе, един от най-добре проучените е интерлевкин 6; биологичните му свойства са добре характеризирани като най-важният фактор за индуциране на реагенти с остра фаза.
Следователно не е изненадващо, че тежестта на системния отговор, свързан с тежък панкреатит, може да бъде измерена чрез степента и продължителността на повишаване на IL-6.
Именно протеините, произведени като реагенти с остра фаза, се използват предимно от тялото. Да се организира и насочи непреливащата възпалителна реакция, която успява да контролира първоначалната обида и позволява възстановяването на хомеостазата.
За установяването на тежък панкреатит обаче е необходимо тези реагенти с остра фаза да бъдат претоварени (петата пресечена бариера). И така възпалителният отговор излиза извън контрол и се разпространява в отдалечени органи, предизвиквайки синдром на мултиорганната недостатъчност. Доказано е, че при остър панкреатит синтезът на IL-1, TNF иРНК и азотен оксид се увеличава в далака, белия дроб и черния дроб. Но не и в мускулите, бъбреците или мастната тъкан.
По-интересното е откритието, че производството на медиатори в панкреаса винаги предхожда синтеза им в отдалечени места с часове или дори дни.
Системни ефекти на острия панкреатит
Много от системните ефекти на острия панкреатит са резултат, пряко или косвено, от излива в циркулацията на протеази и активни ензими с огромен провъзпалителен потенциал. (Маса 1). При самоограничен лек оточен панкреатит, тези протеази се улавят ефективно от алфа1-антипротеаза (реагент с остра фаза), инактивирайки ги.
След като бъдат уловени, протеазите се прехвърлят в алфа2-макроглобулин. Кой е основният протеазен инхибиторен протеин, който циркулира систематично и комплексът бързо се консумира и фагоцитира от моноцити и макрофаги (фигура 4).
При тежък панкреатит тази система се насища с излишни циркулиращи протеази. Нивото на алфа2-макроглобулин се намалява при консумацията и функцията на ретикуло-ендотелната система е намалена (Шеста бариера препълнена).
В тази ситуация свободните протеази могат да циркулират и да причинят генерализирани системни увреждания чрез активиране на други ензимни системи и множество възпалителни цитокини.
Таблица 1. Ензими, участващи в системния възпалителен отговор
Каликреин:
Индуцирайте образуването на брадикинин чрез увеличаване на пропускливостта на капилярите и вазодилатация
Допълнение
Активирането му предизвиква хемотаксис на левкоцитите, който е участвал в увреждането на различни органи.
Тромбин:
Може да доведе до развитие на дисеминирана вътресъдова коагулация.
Фосфолипаза А2:
Активирането му насърчава разрушаването на клетъчната мембрана и белодробния сърфактант.
Еластаза:
Насърчава разрушаването на кръвоносните съдове.
Химотрипсин:
Насърчава синтеза на свободни радикали, получени от кислород.
Веществото Р е невропептид
Веществото Р е невропептид, който се намира във висцералните сензорни нерви, в гръбначния мозък и в централната нервна система. Основните функции на веществото P се крият в предаването на болка и в медиирането на възпалителни процеси.
Наскоро беше показано, че за установяване на панкреатит и главно на белодробни усложнения от същия. Необходимо е и почти е важно веществото Р да се освободи и да се свърже със своя рецептор, наречен NK1 (14 а).
При хомеостатични условия страшното и увреждащо съединение на тези два експлозивни елемента не се случва или поне е предотвратено от физиологични механизми на вътрешен контрол и регулиране.
Така че разходите за грешки и излишъци се извършват подредено при установяването на панкреатит. От съществено значение и дори ограничаваща стъпка (затруднение) е да присъства този механизъм за самоконтрол и спирачки (Седмата преграда препълнена)
Влакът за панкреатит поема по маршрута
Накрая скорошни солидни доказателства (5.15); (Препоръка от степен A), както е обсъдено по-горе. Те предполагат, че след като влакът на панкреатита пое по безреден път, безмилостно нарушавайки всички бариери, които съществуват естествено, за да ни предпазят от развитие на панкреатит. Медиатори, произведени и освободени от активирани клетки на възпалителния отговор. Полиморфнонуклеарните клетки допринасят значително значително за установяването на разпознатите системни усложнения, които могат да възникнат при тежък остър панкреатит.
При първоначалното възпаление се освобождават хемотаксични фактори, главно Комплемента, който първоначално активира ПМНС, а по-късно и Моноцитите.
На възпалените места тези активирани клетки освобождават множество биологично активни продукти като свободни кислородни радикали, протеолитични ензими, вазоактивни вещества и цитокини (IL-1, IL-6, IL-8 и TNF-алфа). С многобройните ужасни последици, допринасящи за установяването на многоорганичния провал.
PMNS също са способни да предизвикат директни увреждания чрез производството на еластаза и супер-оксиден йон, които причиняват значителни ендотелни увреждания. Освен това те са важен източник на PAF, тъй като се стимулират от TNF. Както отбелязахме по-рано, се изчислява, че това е основната отговорност за посредничеството при развитието на ARDS при пациенти с тежък остър панкреатит (15). (Фигура 2 патофизиологична схема като влак със своите гари).