причинява

МАДРИД, 17 април. (EUROPA ПРЕС) -

Ново изследване предоставя молекулярно разбиране защо хората наддават на тегло поради хроничен стрес, променен циркаден ритъм и лечение с глюкокортикоиди. Всичко е по време на капки и покачвания на клас хормони, наречени глюкокортикоиди, предимно "хормон на стреса" кортизол, според проучването на изследователи от Медицинския факултет на Станфордския университет, Пало Алто, Калифорния, САЩ.

Изследванията предлагат нови стратегии за намаляване на наддаването на тегло чрез синхронизиране на хормоналните импулси, казва главният автор на изследването, Мери Теруел, асистент по химическа и системна биология, чиято работа е публикувана в дигиталното издание на този вторник на „Клетъчен метаболизъм“.

"Обяснява защо лечението с глюкокортикоиди, което често е от съществено значение за хората с ревматоиден артрит и астма, е толкова тясно свързано със затлъстяването, и предлага начини, по които такива лечения могат да се провеждат без често срещаните странични ефекти от наддаване и загуба на тегло. Загуба на костна маса." той казва.

Мастните клетки обикновено се активират със скорост от 10 процента годишно; те умират и се заменят с новодиференцирани мастни клетки. Това, което очарова Теруел от дълго време е как поддържаме този ритъм и тайната на това, което превключва превключвателя, което води до увеличаване на теглото. „Сега знаем циркадния код, който контролира превключвателя, и идентифицирахме ключови молекули, които участват“, добавя Теруел.

Екипът установи, че съзряването на мастните клетки се увеличава, ако нивото на излагане на глюкокортикоиди продължи по-малко от 12 часа. Теруел и неговият екип направиха тези открития по време на усилията си да идентифицират молекулярния механизъм, който прекурсорните мастни клетки използват за откриване и филтриране на къси импулси и нормални трептения на глюкокортикоидите.

НОРМАЛЕН 24-ЧАСОВ ЦИКЛ

Нивото на глюкокортикоидите при здрав човек се повишава и спада в рамките на 24-часов циркаден цикъл, достигайки връх около 8 часа сутринта, падайки до най-ниското си ниво около 3 часа сутринта на следващия ден и след това се връща към своя връх около пет часа по-късно. Увеличението е червен флаг, който ни задвижва и активира апетитите ни. Нивата на глюкокортикоидите в кръвта ни също се повишават от стреса: къси скокове се предизвикват от краткотраен стрес, като упражнения, а поддържаните нива се причиняват от хроничен стрес.

Учените отдавна знаят, че глюкокортикоидите активират прекурсорните клетки, за да се превърнат в мастни клетки, и че нашата мастна тъкан съдържа голям излишък от прекурсорни клетки, които биха могли да се преобразуват, давайки правилните сигнали. При здравословни условия по-малко от 1% от предшествените клетки на човек се превръщат в мастни клетки. Този нисък процент на преобразуване е от съществено значение за заместване на увредените зрели клетки и за обновяване и поддържане на здрава мастна тъкан.

Оттук и недоумението на Теруел: „И така, какво спира нормалното, здравословно ежедневно нарастване на нивата на нашите глюкокортикоиди поради циркадни ритми и здравословни краткосрочни стресове, които карат всички наши клетки-предшественици да се превърнат в мастни клетки? Защо не се удавим в мазнини всеки време, когато поглъщаме глюкокортикоиди? Повишават ли се нивата сутрин поради нормални циркадни ритми или когато нивата ни на глюкокортикоиди се повишават с физическо натоварване или преминаваме от топла сграда към студена? И защо Загубата на нормалния ритъм на секреция на глюкокортикоиди, както при условия на хроничен стрес, джетлаг и нарушен сън при работниците на смени, това свързано ли е със затлъстяването?.

Времето на глюкокортикоидните импулси не е проучвано преди, но Теруел смята, че може да предложи отговора. В първата от поредицата експерименти аспирантите Zahra Bahrami-Nejad и Michael Zhao, съ-водещи автори на изследването, работеха срещу часовника, за да излагат предшествениците на мастните клетки на глюкокортикоиди в внимателно синхронизирани импулси в продължение на четири дни, последователно - къпане на клетки, отглеждани в чаши на Петри в течности със и без глюкокортикоиди и гарантиране, че общата експозиция на хормона остава същата.

Те са изобразили клетките, за да могат да преброят колко от клетките-предшественици са узрели в мастните клетки. Те открили, че глюкокортикоидният импулс, продължил 48 часа, е довел до диференциация на повечето клетки, докато по-късите импулси с поне 12 часа между тях са довели до минимална диференциация.

За да се открие как предшествениците са в състояние да открият продължителността на хормоналните импулси и да филтрират късите импулси, Изследователите са използвали едноклетъчно изобразяване, за да проследят нивата на PPAR-гама протеин в хиляди отделни клетки в продължение на няколко дни, тъй като предшествениците се превръщат в мастни клетки.

PPAR-гама е протеин, който корелира със зрелостта на мастната клетка: когато нивата на PPAR-гама се повишат до определено ниво в мастната прекурсорна клетка, прекурсорната клетка ще се превърне в мастна клетка. Преди този експеримент Bahrami-Nejad е работил около две години, използвайки технологията за редактиране на гени CRISPR, за да свърже флуоресцентна сонда с всички PPAR-гама протеини, произведени от клетките на мастните предшественици. Чрез наблюдението на флуоресценцията, тя и Джао успяха да определят количествено нивата на PPAR-гама, произведени в клетките, позволявайки им да наблюдават промяната на отделните клетки от прекурсорни клетки към мастни клетки, както се случи.

Експериментите на изследователите и компютърното моделиране показват, че системата трябва да разчита на два вида положителна обратна връзка (бърза и бавна), за да позволи на прекурсорните клетки да игнорират нормалното покачване и спадане на глюкокортикоидите, както и кратки импулси през деня, но те реагират на дълги импулси. Тяхната работа преди това е установила, че протеин, наречен CEBP-алфа, осигурява бърза положителна обратна връзка, което означава, че PPAR-гама активира CEBP-алфа, който от своя страна активира PPAR-гама, цикъл, който отнема три часа.

Допълнителни проучвания идентифицират протеин, наречен FABP4, като регулатор на бавна положителна обратна връзка на PPAR-гама. В този 34-часов цикъл на обратна връзка PPAR-гама активира FABP4, който от своя страна активира PPAR-гама, позволявайки на PPAR-гамата да продължи да се натрупва в отговор на дълги импулси, въпреки тенденцията си към разграждане. Като последна стъпка те проучиха дали циркадният код работи при живи животни.

В 21-дневно проучване при мишки авторите установяват, че загубата на нормалния циркаден ритъм за глюкокортикоиди води до удвояване на мастната маса на животните. За провеждане на този експеримент, Постдокторантите и съавторите на изследването Стефан Толен и Девън Хюнердосе повишиха нивата на глюкокортикоиди чрез имплантиране на мишки с гранули, съдържащи глюкокортикоиди.

Те сравняват теглото на тези мишки с теглото на гризачи в групи, имплантирани с гранули, които нямат хормона. Въпреки че всички мишки ядат еднакво количество, само онези, които получават глюкокортикоиди, наддават на тегло. Удвояването на мастната им маса се дължи както на създаването на нови мастни клетки, така и на растежа на съществуващите мастни клетки.