MADRID, 7 (EUROPA PRESS)

туморния

Докато ролята на р53 при рака е безспорна и е добре установена от десетилетия, ролята на генетиката в метаболизма е слабо разбрана. Предишни проучвания показват, че ролята на р53 в метаболизма може да бъде от съществено значение за функцията на супресор на тумора на гена и също така е замесена в сърдечни заболявания, затлъстяване и диабет тип 2.

Морийн Мърфи, професор и ръководител на Програмата за молекулярна и клетъчна онкогенеза на Wistar и нейните колеги се фокусираха върху единични нуклеотидни полиморфизми (SNP) или вариации в единична точка в ДНК последователност. В p53 най-често SNP се среща при аминокиселина 72, където има нуклеотидна последователност, която кодира една от двете аминокиселини: пролин (P72) или аргинин (R72), според тази работа, публикувана в „Cell Reports“.

В продължение на десетилетия вариантът R72 на p53 се наблюдава при хора, живеещи по-далеч от екватора и при по-студени зимни температури, но проучванията не могат окончателно да обяснят защо се е случило. От друга страна, проучванията за асоцииране на генома разкриват значителна връзка между варианта R72 и увеличаването на индекса на телесна маса и податливостта към диабет тип 2.

Мърфи и колегите му са изследвали мишки, които са имали вариант P72 или R72, хранели са се с нормална диета в продължение на 10 седмици и след това са преминали към диета с високо съдържание на мазнини в продължение на осем седмици. Докато са били на нормална диета, мишките с вариант R72 показват леко наддаване на тегло, но е имало много по-значително наддаване на тегло, когато гризачите са преминали към диета с високо съдържание на мазнини, с поне 20 процента повече тегло. Р72.

Тестовете за толерантност към глюкоза показват, че след диетата с високо съдържание на мазнини, мишките R72 развиват преддиабетни симптоми и инсулинова резистентност. За да потвърдят, че диетата с високо съдържание на мазнини предизвиква тези метаболитни нарушения при мишки R72, те хранеха двете групи с нормална диета в продължение на 18 седмици, вместо да преминат към диета с високо съдържание на мазнини. Няма разлика в толерантността към глюкозата между двете групи, което показва, че диетата с високо съдържание на мазнини е отговорна за тези отрицателни промени.

"За разлика от повечето други онкогени и туморни супресорни гени, генът p53 има генетични вариации, които модифицират функцията на този протеин", твърди Мърфи, водещ автор на изследването. "От години никой не е разбрал защо такъв важен туморен супресор трябва показват генетични вариации, много по-малко в отговор на географската ширина. Сега смятаме, че разбираме защо: вариантът R72 може да е възникнал и да е избран в по-студен климат, тъй като увеличава способността на организма да съхранява мазнини За съжаление това може да доведе и до повишен риск на затлъстяване, мастна чернодробна болест и диабет. ".

ИДЕНТИФИЦИРАЙТЕ ДВА ГЕНА, КОНТРОЛИРАНИ ОТ P53

Мърфи и колегите му също така идентифицират два гена, контролирани от p53, които са значително различни в черния дроб на мишки R72 спрямо гризачи P72: NPC1L1 и TNF. NPC1L1 е свързан с абсорбцията на холестерол, докато TNF е свързан с индуцирана от затлъстяване инсулинова резистентност. Тези гени действаха като "първи реагиращи" на диета с високо съдържание на мазнини и спомогнаха за иницииране на развитието на затлъстяване и безалкохолно мастно чернодробно заболяване при мишки R72.

Тъй като вече има лекарства, които специфично инхибират тези два гена, изследователите ги използват като ежедневно лечение за мишки. Използването на два инхибитора доведе до значително намаляване на наддаването на тегло и натрупването на мазнини при мишки R72. Изследването може също да даде еволюционно обяснение за разликите в популациите, които живеят по-далеч от екватора.

Човешките предци може да са претърпели тази промяна R72 за насърчаване на съхранението на енергия в студен климат и по време на глад. Въпреки това, в съвременното общество необходимостта от този тип вариант в нашите гени е излишна, което вместо това води до повишен риск от затлъстяване и диабет тип 2. Затлъстяването също е рисков фактор за някои видове рак, така че тези резултати могат да обяснят защо вариантът R72 на p53 може да предразположи някои хора към рак.

"Ние показваме защо R72 вариантът на p53 е свързан със заболявания като затлъстяване и диабет тип 2", казва Че-Пей Пат Кунг, постдокторант в лабораторията на Мърфи и първи автор на изследването. Осигурява по-силна основа за връзката между p53 и метаболизма, но също така показва, че насочването към Npc111 и TNF може да бъде ефективна стратегия за лечение на диабет ".