1 Педиатрична служба. Болница Фуенлабрада. Фуенлабрада. Мадрид Испания).
2 Педиатър за първична помощ. CS Куско. Фуенлабрада. Мадрид Испания).

КЛЮЧОВИ ТОЧКИ

  • Изолираната хипертрансаминаземия като случайна находка при асимптоматичен пациент е сравнително често срещана.
  • Може да е първата проява на потенциално тежко чернодробно заболяване или проява на екстрахепатална болест.
  • Липсата на симптоми не гарантира доброкачествеността на процеса.
  • Необходимо е да се извърши преоценка на историята и изследване на пациента, търсейки данни, които са останали незабелязани.
  • Хипертрансаминаземията трябва да бъде потвърдена и проследена до нормализиране.
  • При определени патологии етиологичната диагноза на същата може да предотврати развитието на симптоми и необратими последици и, където е уместно, да позволи генетично консултиране.

ВЪВЕДЕНИЕ

Хипертрансаминамията или повишените аминотрансферази като изолирана лабораторна аномалия, открита случайно, е сравнително честа находка при педиатрични пациенти. Това е неспецифично откритие, което може да е първата проява на потенциално сериозно чернодробно заболяване при асимптоматичен пациент, или може да се дължи на екстрахепатални процеси.

Черният дроб се намесва в множество метаболитни, производствени, складиращи и елиминиращи процеси, които засягат въглехидратите, липидите, протеините, витамините, хормоните и ендогенните вещества като билирубин или екзогенни вещества като лекарства и синтеза на основни фактори като фактори на съсирването.

В клиничната практика ние използваме множество аналитични определяния, които оценяват различни аспекти на чернодробната функция и които докладват за:

  • Цитолиза или хепатоцелуларно увреждане: трансаминази, аспартат аминотрансфераза или глутаминова оксалооцетна трансаминаза (AST или GOT) и аланин аминотрансфераза или глутаминова пирувична трансаминаза (ALT или GPT).
  • Холестаза или билиарна стаза и метаболизъм на билирубина: Алкална фосфатаза, гама глутамил транспептидаза (GGT), общ и фракциониран билирубин.
  • Синтетичен капацитет: албумин и коагулация 1 .

В тази статия ще се позоваваме главно на повишаване на серумните трансаминази, AST и ALT. Те са ензими, които катализират обратимия трансфер на α-амино групата на аминокиселините аланин и аспарагинова киселина към α-кето групата на кетоглутаровата киселина. Те са вътреклетъчни, ALT се намира в цитозола, а AST в цитозола (20%) и в митохондриите (80%); се освобождават в кръвта в големи количества, когато има увреждане на мембраната на клетките, които я съдържат.

AST, освен в хепатоцитите, се намира и в други тъкани, сърцето, скелетните мускули, бъбреците, мозъка, панкреаса, белите дробове, еритроцитите и левкоцитите, докато ALT се намира главно в хепатоцитите и в много по-малко количество, отколкото в други тъкани, като следователно по-специфични за увреждане на черния дроб.

Концепция за хипертрансаминамия

Според референтната лаборатория хипертрансаминаземията се счита за повишаване на серумната стойност на трансаминазите над нормалните нива. Горната граница обикновено е около 40-45, въпреки че е по-висока през първата година от живота 2 .

Стойностите на серумните трансаминази могат да варират при нормални условия в зависимост от лабораторията, условията за извличане на пробата, възрастта, пола и расата на пациента, предишно упражнение, хемолиза, мускулно увреждане или от предишна травма 1; следователно, в случай на промяна на същото, определянето винаги трябва да се повтори и данните да се потвърдят.

Най-важната причина за повишен серумен ALT е чернодробно заболяване, дължащо се или на лизис на хепатоцитите, или на преходна промяна в мембранната пропускливост. Чернодробните заболявания също са честа причина за повишен серумен AST.

Връзката между нивата на промяната и тежестта и прогнозата на причината, която я мотивира, трябва да бъде внимателно анализирана, тъй като може да има нормални или много леко повишени нива при хроничен хепатит и цироза. По същия начин, намаляването на по-рано високи стойности не винаги означава подобрение, тъй като понякога бързо и рязко намаляване, придружено от повишаване на билирубина и удължаване на протромбиновото време, може да се наблюдава в контекста на тежка субмасивна чернодробна некроза. Различни автори обаче установяват диагностичен подход според това дали степента на кота е по-голяма или по-малка от десет пъти над нормалните стойности 1,3 .

Честота

При американските юноши на възраст между 12 и 19 години се наблюдава изолирано увеличение на трансаминазите при 7,4% от населението, като 4 са по-чести при момчетата, отколкото при момичетата.

ЕТИОЛОГИЯ. ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОСТИКА

Следователно, дори при асимптоматичния пациент трябва да се има предвид, че това може да е първото откритие на сериозно заболяване, което трябва да бъде идентифицирано, за да се установи подходящото лечение, за да се избегне развитието на усложнения и последствия или, когато е уместно, да се извърши консултиране на съответните генетични.

По този начин, в случай на изолирано повишаване на нивата на трансаминазите, трябва да се направи широка диференциална диагноза, която включва:

  • Чернодробни причини.
  • Екстрахепатални причини.
  • Нормално.

Сред субектите, най-често отговорни за повишаването на трансаминазите, трябва да вземем предвид:

Инфекции

Повишаване на трансаминазите може да се наблюдава при преходни инфекциозни процеси, както системни, така и локални, главно при кърмачета и малки деца и с повишения, които не надвишават два пъти горната граница на нормалните стойности. Това може да са респираторни или стомашно-чревни инфекции, които обикновено се дължат на вируси (аденовирус, респираторен синцитиален вирус, парвовирус и херпесвирус). При кърмачета трябва да се има предвид възможността за инфекция на пикочните пътища, причинена от Escherichia coli, така че в първоначалното проучване трябва да се включи посявка на урина. При по-големи деца отговорните агенти могат да бъдат Epstein-Barr вирус, цитомегаловирус, варицела-зостер вирус, бактерии като салмонела или паразити като токсоплазма 7 .

Понастоящем вирусните хепатити (A, B, C, D и E) са рядкост в нашата среда след подобряване на хигиенните условия; универсална имунизация срещу хепатит В и в рискови ситуации срещу хепатит А и контрол на вертикално предаване и парентерални източници на предаване. Те обаче трябва да се вземат предвид при неимунизирани деца, родени от неконтролирана бременност, за които не са известни данни или които идват от ендемични райони поради произход или скорошно пътуване. Всеки от гореспоменатите хепатити може да възникне асимптоматично. В случай на хепатит А, повишаване на трансаминазите над шест месеца никога не може да се отдаде на тази етиология.

Поглъщане на лекарства и хепатотоксични вещества

Трябва да се има предвид приемът на потенциално хепатотоксични лекарства, някои от които често се използват като амоксицилин/клавуланова киселина или макролиди, но също така и други, които могат да останат незабелязани като билкови или хомеопатични продукти, както и използването на вещества за повишаване на спортните постижения 8.9. При по-големи деца и юноши трябва да се има предвид консумацията на токсини като алкохол или наркотици (Таблица 1).

обучение

Затлъстяване

Повишени трансаминази се наблюдават по-често при юноши със затлъстяване и с наднормено тегло, отколкото сред общата популация 10 по отношение на разпространението на мастния черен дроб при пациенти със затлъстяване, което достига 38%, докато при момчетата с нормално тегло е само 5% 11 .

Автоимунен хепатит

Болест на Уилсън

Α1 дефицит на антитрипсин

Това е генетично заболяване с автозомно доминиращо наследство. Характеризира се с неспособността на черния дроб да секретира α1 антитрипсин (A1AT) в кръвта и натрупването му в този орган. A1AT е протеазен инхибитор, който предпазва белодробната алвеоларна тъкан от еластаза от неутрофили и вдишвани дразнители. Неговият дефицит може да доведе до неонатална холестаза и променливо увреждане на черния дроб до цироза, както и до белодробен емфизем по-късно. Най-често срещаният алел на протеазната инхибиторна система (Pi) е М, а нормалният фенотип е PiMM. Симптомите са променливи в зависимост от съществуващите алели и не винаги са свързани с чернодробни заболявания. Подозирайте ниски серумни нива на A1AT и липса на пик в α-глобулини при електрофореза. Изследването трябва да завърши с анализ на фенотипове (M, S и Z) 14,15 .

Хемохроматоза

Това е автозомно-рецесивно заболяване с точкови мутации в гена HFE, което се проявява в юношеска и зряла възраст. Има неонатална картина с чернодробна и екстрахепатална сидероза, която може да има фулминантно протичане. Метаболизмът на желязото е засегнат, причинявайки прекомерно натрупване на желязо в органите. Трябва да се подозира с насищане на трансферин> 45% и повишен феритин. Според аналитичните данни и генетичното изследване може да се посочи чернодробна биопсия. При деца на засегнати индивиди трябва да се извърши генетично проучване и да се започне проследяване, ако това е съвместимо с диагнозата 14,15 .

Цьолиакия

Това е имунно медиирано системно заболяване, причинено от поглъщането на глутен при генетично чувствителни индивиди. Описани са голямо разнообразие от чернодробни нарушения, включително повишени трансаминази без други симптоми и преди диагностициране на заболяването. Това повишение изчезва с диета без глутен 16 .

Миопатии

Като се има предвид наличието на AST и в по-малко количество ALT в мускулните клетки, в ситуации, при които се появяват мускулни увреждания като интензивно упражнение или мускулни заболявания, може да се наблюдава повишаване на същото, особено AST. Това включва грешки в метаболизма, вродени и придобити миопатии. В тези случаи алдолазата и креатин фосфокиназата са повишени, както и появата на миоглобинурия. Както е описано в литературата, трайната хипертрансаминаземия може да бъде началната форма на миопатии при деца, считани за асимптоматични.

Хипер-/хипотиреоидизъм

Повишените трансаминази са описани както при хипер-, така и при хипотиреоидизъм. Механизмът на производство не е ясен; това може да се дължи на мускулно участие при хипотиреоидизъм и директен тиреотоксичен ефект. Възможно е и чрез използването на антитиреоидни лекарства.

Описан е и при възрастни при надбъбречна недостатъчност и анорексия.

Макротрансаминаземия

Макроаспартат аминотрансферазата е макроензим, комплекс с високо молекулно тегло, образуван от AST с други компоненти на плазмата. Появява се по-често при възрастни и е свързано с неопластични или автоимунни заболявания, но може да се наблюдава и при деца, при които това е по-често доброкачествен процес и може да обясни до една трета от случаите с изключително повишаване на AST. Като диагностичен екран може да се използва процентът на AST, утаен с полиетилен гликол (% AST) и диагнозата се потвърждава с електрофореза. Той също е свързан с възпалително заболяване на червата 17 .

Други причини

В допълнение към тези етиологии трябва да се имат предвид и други по-редки причини, като 3,6,18:

  • Акушерска травма, хромозомни заболявания.
  • Кистозна фиброза на панкреаса.
  • Непоносимост към протеини от краве мляко.
  • Метаболитни заболявания (гликогеноза, галактоземия, фруктоземия) порфирии.
  • Депозитни болести (Гоше, Ниман Пик).
  • Хепатобилиарни заболявания: неонатална интрахепатална холестаза, билиарна атрезия, киста на общия жлъчен канал, синдром на Alagille.
  • Продължително парентерално хранене (с данни за холестазата).
  • Новообразувания (хепатобластом и невробластом).
  • Синдром на Budd Chiari.
  • Колагеноза.

ДИАГНОСТИЧНА ОРИЕНТАЦИЯ

При пациент с изолирано повишаване на аминотрансферазите без други симптоми трябва да се извърши подробна анамнеза и внимателен физикален преглед, за да се насочи диагнозата, като впоследствие се поискат лабораторни изследвания и допълнителни изследвания на стъпки.

Анамнеза

Той трябва да е съобразен с възрастта на пациента, трябва да включва лична история от бременността, контролирана или не, раждане и неонатален период, възможност за предходна травма, кръвопреливания и операции, придобиване на моторни етапи, получени ваксинации, предишни заболявания, упражнения, прием на лекарства, включително витаминни комплекси и билкови препарати, токсични навици или скорошни международни пътувания, място на раждане и пребиваване и фамилна анамнеза за метаболитни и автоимунни заболявания, като автоимунен хепатит, тиреоидит и захарен диабет и инфекции в семейството и околната среда.

Трябва да попитате за съществуването на колурия, ахолия, сърбеж и кървене.

Физическо изследване

При пациент, при който покачването на трансаминази се открива случайно, откриването на признаци при изследване е рядко; въпреки това трябва да се извърши активно търсене на тях. Трябва да се има предвид наличието на жълтеница, подуване на корема и болка, наличие на хепато- и спленомегалия и признаци на кървене. Оценете хранителния статус и индекса на телесна маса (ИТМ), за да оцените въздействието, което хроничното заболяване може да има, или да идентифицирате състояние на затлъстяване, отговорно за промяната. Потърсете лицеви дисморфи, особен фенотип като при синдрома на Alagille, очни промени (болест на Уилсън) или промени в психомоторното развитие, които биха довели до метаболитно заболяване. Ако има хронично чернодробно заболяване, могат да бъдат очевидни паякообразни вени, палмарен еритем, ксантоми или клубове. Походката и мускулният тонус също трябва да бъдат изследвани.

Таблица 2 показва диаграма с данните, които трябва да бъдат събрани при тези пациенти.

Ако от анамнезата и/или данните от изследването се установи причина, която може да е отговорна за хипертрансаминаземията и която може да бъде намесена, тя трябва да бъде отстранена.

Допълнителни тестове

Изправен пред откриването на асимптоматична хипертрансаминаземия, открита случайно, лабораторният тест трябва да се повтори в рамките на 15-30 дни, за да:

  • Потвърдете промяната.
  • Оценка на чернодробната функция с пълен чернодробен профил Допълнителни тестове с маркери на холестаза (GGT, FA, общ и фракциониран билирубин), албумин и коагулация.
  • Направете етиологичен подход. Ако се подозира определена патология от анамнезата и/или данните от изследването, трябва да се направят допълнителни тестове, посочени за нейната диагноза. Ако не, ще се поиска серология Допълнителни тестове за хепатотропни вируси (вируси на хепатит А, В и С, вирус Epstein Barr, цитомегаловирус) и според историческите данни при TORCH бебета (токсоплазма, цитомегаловирус, рубеола, луси и вирус на човешки имунен дефицит).

Освен това при кърмачета трябва да се извършва посявка на урина, за да се изключи инфекция на пикочните пътища.

При деца със затлъстяване трябва да се направи ултразвук на корема.

СТЪПКАВ ДИАГНОСТИЧЕН АЛГОРИТЪМ

  1. Ако след тази първоначална оценка се наблюдава нормализиране на цифрите, трябва да се провери дали това нормализиране се запазва във времето поне с ново определяне.
  2. Ако се установи причина, отговорна за промяната, тя ще бъде лекувана или контролирана.
  3. Ако не се установи отговорна причина и промяната продължава, след един или два месеца трябва да се проведе ново разширено проучване, което да включва определянето на мускулни ензими (креатин фосфокиназа и алдолаза), серология на целиакия (антитела срещу тетраглутаминаза и IgA ), тиреоид-стимулиращ хормон (TSH).), индекс на насищане на трансферин (IST) и f еритин, алфа 1 антитрипсин, церулоплазмин и йонотест, както и абдоминална ехография, ако не е извършена преди това, за оценка на морфологията на черния дроб и жлъчните пътища.
    Съществуването на автоантитела може да бъде определено (антинуклеарни антитела, антитела срещу гладката мускулатура и микрозомни антитела срещу черния дроб и бъбреците), но като се има предвид, че понякога автоимунният хепатит може да се прояви с негативност на тези автоантитела, което от своя страна може да присъства при други патологии, както и необходимостта от специализирана лаборатория, препоръчително е тези изследвания да бъдат поискани и интерпретирани от детски гастроентеролог.
    При съмнение за макротрансаминаземия трябва да се поиска определяне на утаена AST с полиетилен гликол, въпреки че окончателната диагноза се поставя с електрофореза.
    Ако се установи причина, отговорна за промяната, тя ще бъде лекувана или контролирана.
  4. Ако не е установена отговорна причина и промяната продължава, трябва да се извърши мониторинг и продължаване на диагностичния процес. Ако продължава в продължение на шест месеца без известна причина, трябва да бъде насочен към педиатрична гастроентерология и хепатология.
  5. Ако се установи повишение на трансаминазите (x10) при две определяния без известна етиологична причина, и особено при пациенти от женски пол, препращането трябва да се направи незабавно поради възможността автоимунен хепатит, който може да се възползва от ранното лечение.

Препоръчваме като диагностично ръководство диагностичния алгоритъм, предложен от групата GastroSur 3, също ориентиран според възрастта и интензивността на кота. Таблица 3 изброява патологиите, които трябва да се вземат предвид при диференциалната диагноза, заедно с допълнителните тестове, посочени във всяка от тях.