Отказ от отговорност: Тези цитати са генерирани автоматично въз основа на информацията, която получаваме и може да не са 100% точни. Консултирайте се с официалното ръководство за стил, ако имате въпроси относно точността на форматирането.

въглехидратния

Изтеглете файла с цитат:

Съдържание на главата
  • ВЪВЕДЕНИЕ
  • СПЕЦИФИЧНА ЧЕРНЕНА ГЛУКОГЕНОЗА
  • ИЗБРАНА МУСКУЛНА ГЛУКОГЕНОЗА
  • ИЗБРАНИ НАРУШЕНИЯ НА МЕТАБОЛИЗМА НА ГАЛАКТОЗАТА
  • ИЗБРАНИ НАРУШЕНИЯ НА ФРУКТОЗНИЯ МЕТАБОЛИЗЪМ
  • ГЛОБАЛНИ СЪОБРАЖЕНИЯ
  • Пълна глава
  • Фигури
  • Картина
  • Видеоклипове
  • Допълнителни ресурси

ВЪВЕДЕНИЕ

Въглехидратният метаболизъм е жизнено важен за клетката, като й осигурява енергията, необходима за повечето от нейните метаболитни процеси. Важните биохимични пътища, участващи в метаболизма на въглехидратите, са илюстрирани на Фигура 433д-1. Глюкозата е основният субстрат за енергийния метаболизъм при хората. Неговият метаболизъм генерира аденозин трифосфат (АТФ, аденозин трифосфат) чрез гликолиза и окислително фосфорилиране в митохондриите. Тялото получава глюкоза чрез поглъщане на полизахариди (предимно нишесте) и дизахариди (като лактоза, малтоза и захароза). Галактозата и фруктозата са два други монозахарида, които служат като гориво за клетъчния метаболизъм; тяхната роля на енергиен източник обаче е много по-малко важна от тази на глюкозата. Галактозата се получава от лактоза (галактоза плюс глюкоза), която се съдържа в млечните продукти и е важен компонент на някои гликолипиди, гликопротеини и гликозаминогликани. Фруктозата се съдържа в плодовете, зеленчуците и меда. Захарозата (фруктоза плюс глюкоза) е друг хранителен източник на фруктоза и обикновено се използва като подсладител.

ФИГУРА 433e-1.

Метаболитни пътища, участващи в гликогеноза и нарушения на галактозата и фруктозата. Неконвенционалните съкращения са както следва: GSa, активна гликоген синтетаза; GSb, неактивна гликоген синтетаза; Pa, активна фосфорилаза; Pb, неактивна фосфорилаза; PaP, фосфорилаза α фосфатаза; PbKa, активна β фосфорилаза киназа; PbKb, неактивна фосфорилаза β киназа; G, гликогенин, основният протеин за синтез на гликоген. NADH, никотинамид и редуциран аденин; NAD, никотин аденин динуклеотид (в намалена форма, NADH). (Променено от AR Beaudet: в KJ Isselbacher et al. [Eds]: Harrison's Principles of Internal Medicine, 13th ed. New York, McGraw-Hill, 1994, p. 1855.)

Гликогенът, формата, в която глюкозата се съхранява в животинските клетки, се състои от глюкозни остатъци, свързани в прави вериги чрез α1-4 връзки, които се разклоняват на интервали от четири до 10 остатъка чрез α1 връзки. Гликогенът е дървовидна молекула, която може да достигне молекулно тегло от много милиони; той може да се агрегира, за да образува структури, които се разпознават чрез електронна микроскопия. С изключение на болестта от тип 0, дефектите в метаболизма на гликогена обикновено карат този въглехидрат да се натрупва в тъканите (оттук и името гликогеноза [GSD]). Структурата на депозирания гликоген е нормална или ненормална при различни образувания. Дефектите в глюконеогенезата или гликолитичните пътища, включително метаболизма на галактоза и фруктоза, обикновено не водят до натрупване на гликоген.

Клиничните прояви на различните нарушения на въглехидратния метаболизъм се различават значително. Симптомите варират от безвредни до фатални. За разлика от нарушенията на липидния метаболизъм, мукополизахаридозите или други тезауризми, много нарушения на въглехидратите се лекуват ефективно с диетична терапия. Всички гени, причиняващи наследствени дефекти в метаболизма на въглехидратите, са клонирани и в тях са идентифицирани мутации. Напредъкът в познанията за молекулярните основи на тези заболявания се използва за подобряване на диагностиката и лечението, а някои от тези нарушения са кандидати за ензимно заместване и първите проучвания върху генната терапия.

GSDs са били исторически класифицирани числено в същия ред, в който са идентифицирани ензимни дефекти. Тези нарушения също могат да бъдат класифицирани според засегнатия орган (черен дроб, мускули, сърце или и двете) и клиничните прояви. Те съставляват системата, използвана в тази глава (Таблица 433e-001). Общата честота на всички форми на GSD е около 1 на 20 000 живородени. Повечето се наследяват като автозомно-рецесивен признак, въпреки че дефицитът на фосфоглицерат киназа (PhK), вариант на чернодробен дефицит на ФК и дефицитът на асоцииран с лизозома мембранен протеин 2 (LAMP2) са Х-свързани нарушения. Най-честите детски разстройства са глюкоза-6 -дефицит на фосфатаза (тип I), дефицит на α-глюкозидаза на лизозомна киселина (тип II), дефицит на ензим за отстраняване (тип III) и дефицит на чернодробна PhK (тип IX). Най-честото разстройство при възрастни е миофосфорилазната недостатъчност (тип V или болест на McArdle).

Характеристики на гликогеноза и нарушения на галактозата и фруктозата

Характеристики на гликогенозата и нарушенията на галактозата и фруктозата

Хепатомегалия и хипогликемични нарушения

Забавяне на растежа, хепатомегалия и нефромегалия, хипогликемия, повишен кръвен лактат, холестерол, триглицериди и пикочна киселина

Честа, тежка хипогликемия

Усложненията при възрастни включват чернодробни аденоми, чернодробен карцином и бъбречна недостатъчност

Глюкоза-6-фосфатна транслоказа

Както при Ia, в допълнение към неутропенията и неутрофилната дисфункция

Около 10% от тип I

IIIa/Кори или Форбс

Ензим за дерамиране на черния дроб и мускулите

Детство: хепатомегалия, забавяне на растежа, мускулна слабост, хипогликемия, хиперлипидемия, повишени чернодробни трансаминази; чернодробните симптоми обикновено изчезват с увеличаване на възрастта

Чести, хипогликемия със средна тежест; могат да се появят чернодробни аденоми, чернодробна цироза и карцином на черния дроб

Зрелост: мускулна атрофия и слабост, поява през третото или четвъртото десетилетие от живота; вариабилна кардиомиопатия, чернодробна цироза, прогресираща чернодробна недостатъчност

Ензим за отстраняване на черния дроб (нормална активност на мускулното отстраняване)

Чернодробни симптоми, подобни на тези от тип IIIa; липса на мускулни симптоми

Около 15% от тип III

Хепатомегалия, хипогликемия, хиперлипидемия и кетоза; симптомите се подобряват с увеличаване на възрастта

Нечести, много пъти „доброкачествени” гликогенози, за които се признават сериозни случаи

IX/дефицит на фосфорилаза киназа

Α-субединица на чернодробна фосфорилаза киназа

Същото като тип VI

Чести, X-свързани, обикновено по-малко тежки от автозомните варианти; клинична вариабилност в и между подтипове; признават се сериозни случаи

0/дефицит на гликоген синтетаза

Гликоген синтетаза

Хипогликемия на гладно и кетоза; повишена млечна киселина и хипергликемия след поглъщане на глюкоза, без хепатомегалия

Намалени запаси от гликоген

Глюкозен транспортер 2

Забавяне на растежа, нисък ръст, хипофосфатемия, рахит, метаболитна ацидоза, хепатомегалия, проксимална тубулна бъбречна дисфункция, нарушено използване на глюкоза и галактоза

Нечести, кръвородство в 70% от случаите

Нарушения, свързани с цироза на черния дроб

Забавяне на растежа, хипотония, хепатоспленомегалия, прогресираща цироза на черния дроб и неуспех (смърт обикновено преди навършване на петгодишна възраст); някои случаи не показват прогресия

Една от най-редките гликогенози. Има и други нервно-мускулни варианти

Нарушения с променена мускулна енергия

Непоносимост към физически упражнения, мускулни крампи, миоглобинурия с тежки упражнения, повишена CK, феномен "втори вятър"

Често, мъжко преобладаване

Фосфофруктокиназа: М субединица

Същият като тип V, плюс компенсаторна хемолиза, миалгия

Преобладаващо при ашкенази и японски евреи

Недостиг на фосфоглицерат киназа

Фосфоглицерат киназа

Същият като тип V, с допълнителни находки за хемолитична анемия и дисфункция на ЦНС

Нечести, X-свързани

Дефицит на фосфоглицерат мутаза

Фосфоглицерат мутаза: М субединица

Същото като тип V

Нечести, почти всички пациенти са афроамериканци

Дефицит на лактат дехидрогеназа

Лактат дехидрогеназа: субединица М

Същото като тип V, плюс еритематозни кожни обриви и скованост на матката, водещи до труден труд

Недостиг на фруктоза 1,6-бисфосфат алдолаза А

Фруктоза 1,6-бисфосфат алдолаза А

Същото като тип V, плюс хемолитична анемия

Дефицит на пируват киназа

Пируват киназа: мускулен изоензим

Мускулни крампи, фиксирана мускулна слабост или и двете

Дефицит на мускулна фосфорилаза киназа

Мускулно специфична фосфорилазна киназа

Същото като тип V; някои пациенти могат да имат мускулна слабост и атрофия

Нечести, автозомно-рецесивни

Β дефицит на енолаза

Мускулна β енолаза

Упражнявайте непоносимост

Нарушения с прогресивна скелетна миопатия, кардиомиопатия или и двете

Лизозомна киселина α-глюкозидаза

По детски: хипотония, мускулна слабост, разширено сърце и сърдечна недостатъчност, късно настъпване на ранна смърт; младост и зряла възраст: прогресивна мускулно-скелетна слабост и атрофия; проксималните и дихателните мускули са силно засегнати

Често срещан; неоткриваеми или много ниски нива на ензимна активност при бебета; остатъчна ензимна активност в късна форма

Дефицит на PRKAG2

АМР-активирана гама 2 протеин киназа

Тежка кардиомиопатия и ранна сърдечна недостатъчност (9-55 години). Вродената форма на плода причинява краткотрайна смърт от хипертрофична кардиомиопатия и синдром на Wolff-Parkinson-White

Много рядко заболяване, автозомно доминиращ тип

Болест на Данон

Протеин 2 (LAMP2) на мембраната на лизозомата

Тежка кардиомиопатия и сърдечна недостатъчност (8-15 години)

Много редки, X-свързани

Галактозни нарушения

Галактоземия с дефицит на уридилтрансфераза

Галактоза 1-фосфат уридилтрансфераза

Повръщане, хепатомегалия, жълтеница, катаракта, аминоацидурия, забавяне на растежа

Има дългосрочни усложнения, въпреки ранната диагностика и лечение

Дефицит на галактокиназа

Дефицит на уридин дифосфат галактоза 4-епимераза

Галактоза 4-уридиндифосфат епимераза

Подобно на дефицита на трансфераза, с допълнителна хипотония и глухота на нервите

Има доброкачествени варианти

Нарушения на фруктозата

Безсимптомно; редуциращи вещества в урината

Доброкачествена, автозомно-рецесивна

Наследствена непоносимост към фруктоза

Фруктоза 1,6-дифосфат алдолаза В

Повръщане, летаргия, забавяне на растежа, отвращение на чернодробната недостатъчност към сладки вещества, интензивността на симптомите зависи от възрастта, количеството погълната захар или и двете

Добра прогноза с ранна диагностика и ограничаване на фруктоза, автозомно-рецесивен

Недостиг на фруктоза 1,6-дифосфатаза

Епизодична хипогликемия, епизодична хиперлактична ацидемия и кетоацидоза обикновено след заболяване; хепатомегалия

Добра прогноза, избягване на гладуване

Съкращения: СК, кретин киназа; М, мускул; ЦНС, централна нервна система.

СПЕЦИФИЧНА ЧЕРНЕНА ГЛУКОГЕНОЗА

НАРУШЕНИЯ С ХИПОГЛИКЕМИЯ НА ХЕПАТОМЕГАЛИИ

GSD тип I (глюкозо-6-фосфатаза или транслоказен дефицит, болест на Фон Гирке)

GSD тип I се дължи на глюкозо-6-фосфатазен дефект в черния дроб, бъбреците и чревната лигавица. Има два подтипа на GSD I: тип Ia, при който ензимът глюкоза-6-фосфатаза е ненормален и тип Ib, който се дължи на дефект в транслоката, който транспортира глюкоза-6-фосфат през микрозомалната мембрана. Дефектите при типове Ia и Ib водят до неадекватно чернодробно превръщане на глюкозо-6-фосфат в глюкоза и по този начин правят засегнатите пациенти податливи на хипогликемия на гладно.

КЛИНИЧНИ И ЛАБОРАТОРНИ ПРОУЧВАНИЯ
ДЪЛГОСРОЧНИ УСЛОВИЯ
ДИАГНОСТИКА

Клиничната картина и абнормните нива на лактат и липиди в плазмата предполагат, че пациентът има GSD I, но анализът на генетичната мутация е консервативен вариант за установяване на окончателна диагноза при повечето индивиди с GAD заболяване. Видове Ia и Ib. Преди да бъдат клонирани гените за глюкозо-6-фосфатаза и глюкозо-6-фосфатна транслоказа, беше необходима чернодробна биопсия, за да се установи окончателната диагноза за дефицит.

GSD тип III (дефицит на ензим, деграниращ, гранична декстриноза)

Тип III GSD е автозомно-рецесивно разстройство, дължащо се на дефицит на гликогенов ензим за деграниране. Този ензим и фосфорилазата са отговорни за пълното разграждане на гликогена; Когато ензимът на дебранширане е нарушен, гликогенът се разгражда напълно и се натрупва абнормен гликоген с къси външни вериги и подобен на декстрин.

КЛИНИЧНИ И ЛАБОРАТОРНИ ДАННИ
ДИАГНОСТИКА

При GSD тип IIIa може да се докаже дефицит на активност на ензима на разкъсване в черния дроб, скелетните мускули и сърцето. За разлика от това, пациенти с тип IIIb имат дебринсиращ ензимен дефицит само в черния дроб, а не в мускулите. Черният дроб показва разширени хепатоцити поради натрупването на гликоген; Областите на фиброза също се наблюдават от много ранен стадий на заболяването. Окончателното разпределение на подтипа при това заболяване е направено чрез ензимни определяния, както в черния дроб, така и в мускулите. Понастоящем ДНК-анализите предлагат неинвазивен метод за типизиране на разстройството при повечето пациенти. Големият размер на гена и разпространението на неговите частни мутации обаче създават предизвикателства за ДНК-базиран анализ.

GSD тип IX (дефицит на чернодробна фосфорилаза киназа)

Лечението е симптоматично. За да се избегне хипогликемия, ефективна е диета с обилни въглехидрати и честа консумация на адекватни порции. Някои пациенти не се нуждаят от специфично лечение. Последните проучвания показват, че започването на терапевтичен режим на базата на нишесте и царевица и протеинови дажби рано, дори при очевидно стабилни субекти, може да избегне дългосрочни усложнения. По време на периоди на претоварване и стрес трябва да се оценяват кетоните и кръвната глюкоза.

Други подтипове на GSD тип IX са: автозомно-рецесивна форма на чернодробно-мускулен дефицит на PhK; автозомно-рецесивна форма на ензимен дефицит, която често прогресира до цироза на черния дроб; специфичен за мускулите дефицит на ФК, който причинява крампи и миоглобинурия при упражнения; и специфичен за миокарда дефицит на фосфорилаза киназа, който причинява смърт в ранна детска възраст от масивно отлагане на гликоген в сърдечния мускул. Откриването на дефицит на PhK може да бъде вторичен феномен, тъй като беше установено, че подгрупа от тези пациенти има PRKAG2 мутации.

Други чернодробни гликогенози с хепатомегалия и хипогликемия

Тези две нарушения са дефицит на чернодробна фосфорилаза (болест на Hers тип VI) и гликогеноза в черния дроб с бъбречен синдром на Fanconi (тип XI). Хората с тип VI GSD могат да имат забавяне на растежа, хиперлипидемия и хиперкетоза в допълнение към хепатомегалия и хипогликемия. Някои пациенти показват доброкачествено клинично протичане. GSD XI се причинява от дефекти в улесняващия глюкозен транспортер 2 (GLUT-2), който транспортира глюкоза и галактоза в и извън хепатоцитите, панкреатичните клетки и базолатералната мембрана на чревните и бъбречните епителни клетки. Болестта се характеризира с проксимална бъбречна тубулна дисфункция, нарушено усвояване на глюкоза и галактоза и натрупване на гликоген в черния дроб и бъбреците.