GNAO1: нов ген за разглеждане при дистония в ранна детска възраст
- Автори:C. Marecos, S. Duarte, I. Alonso, E. Calado, A. Moreira
- Местоположение:Вестник по неврология, ISSN 0210-0010, том 66, No 9, 2018, стр. 321-322
- Идиом: Испански
- Пълният текст не е наличен (Научете повече.)
- Обобщение
Дете, което на 15 месеца първо е насочено за педиатрична неврологична оценка за хипотония и моторна забава. На 6 месеца той можеше да държи главата си изправен, а на 10 месеца можеше да седи без опора. На 15 месеца той представи глобално забавяне в развитието, хипотония, генерализирана дистония и забавяне на растежа. Нямаше пирамидални или малки мозъчни признаци и дистонията оставаше подобна през целия ден. На 3 години той не можеше да ходи, имаше значителна дистония и хорея, причиняващи дизартрия, хиперсаливация и затруднения при храненето. Леводопа 2 mg/kg/ден е започнала и дистоничната стойка се е подобрила. Той можеше да ходи с подкрепа, да използва ръцете си, за да се храни, а хиперсаливацията и дизартрията също се подобриха. Той не понася доза по-голяма от 4 mg/kg/ден леводопа. На 4-годишна възраст той можеше да ходи без помощ, да борави с лъжица и да говори десет разбираеми думи. Родителите решиха да прекратят лечението с леводопа и пациентът еволюира с глобално забавяне, хипотония, дистония и хорея.
На 6-годишна възраст той е диагностициран с варицела, която на втория ден прогресира до дистонично състояние. Той е приет в болница за три дни, където леводопа в комбинация с рисперидон и диазепам е рестартиран при необходимост. След изписването леводопа е прекъснат поради влошаване на дистонията, докато рисперидонът и диазепамът се поддържат.
Няколко месеца по-късно той започва да има чести епизоди, предизвикани от вълнение и стрес, състоящи се от влошаване на дистония и хорея и развитие на бализъм. Опитано е лечение с карбамазепин, клоназепам и ацетазоламид във връзка с рисперидон, без подобрение. Той е приет за терапевтична оптимизация и е изписан с халоперидол и трихексифенидил. Продължава да има чести епизоди на обостряне на хиперкинетични движения, които трудно се контролират с медицинско лечение. Известно подобрение в емоционалния контрол се наблюдава при тетрабеназин и пропанолол. Тествани са също валпроат и хлорпромазин.
На 11-годишна възраст пациентът е приет в интензивното отделение поради второ дистонично състояние, предизвикано от интензивни емоции и усложнено от рабдомиолиза (максимална креатин киназа: 11 000 U/ml), предбъбречна недостатъчност и тежка двигателна регресия, губейки контрол върху поддържането глава изправена. Имаше нужда от успокоителни средства (максимална инфузия на мидазолам от 3 µg/kg/min, кетамин и хлоралхидрат) и бипериден. Няма подобрение при рисперидон или при по-високи дози тетрабеназин и пропанолол. Изпробвана е кетогенна диета, без полза. Той беше изписан и насочен към отделението за рехабилитация с тетрабеназин и мидазолам.
Два месеца по-късно той е приет отново с епизод на дистонично състояние, контролиран с инфузия на мидазолам, хлоралхидрат, бипериден, клонидин, хлорпромазин и метамизол.
Признаването на приликите между този случай и клиничните характеристики на децата, описани от Ananth et al [6], доведе до изследването на гена GNAO1. След това е идентифициран патологичен вариант, c.626G> A; p.Arg209His в споменатия ген. Генетичният скрининг се извършва чрез усилване на полимеразна верижна реакция, последвано от директно двупосочно секвениране на пълни GNAO1 кодиращи региони и интронни фланкиращи последователности. Други метаболитни и образни изследвания бяха нормални. Две изследвания на магнитен резонанс на мозъка и спектроскопски магнитен резонанс на 2 и 7 години бяха нормални, а скринингът за мутации в DYT1, SLC2A1 за GLUT1 и SCL6A3, отрицателен. Обширен метаболитен анализ беше нормален, включително невротрансмитери в цереброспиналната течност, глюкорахия, аминокиселини и органични киселини, мед и церулоплазмин, лактат, пируват, пурини и пирамиди, хомоцистеин, трансфоринова електрофореза, ниво на биотинидаза и мускулна биопсия.
След поставяне на диагнозата се въвежда топирамат, без голямо подобрение. Започна се и дълбока мозъчна стимулация, която намали честотата и интензивността на епизодите на дистония и влошаване на хореята.
Епилептичната енцефалопатия с ранно начало е клиничното представяне, първоначално свързано с мутации на гена GNAO1, включително синдром на Отахара, детска мигрираща злокачествена частична епилепсия, синдром на Уест и други форми [5]. В неотдавнашен преглед 12 от 26 пациенти са имали този фенотип, а 14 са имали двигателни нарушения, хипотония и забавяне на развитието [5]. Menke et al [5] предполагат, че може да се очаква корелация между генотип и фенотип. Вариантите, причиняващи заболявания при кодони 40, 174, 191-197, 199, 203, 233, 227, 231, 270, 275 и 279, изглежда причиняват ранна детска епилепсия [5]. От друга страна, безсмислените промени в кодони 209 и 246 могат да бъдат предиктори за хиперкинетично разстройство на движението, хипотония и забавяне на развитието без епилепсия [5]. Последното е описано при 14 деца с подобен профил, състоящ се от появата на хореоатетоза или дистония, хипотония и стабилно забавяне на развитието през детството при повечето от тях. Малките деца бяха нащрек и отзивчиви, обиколката на главата беше нормална и нямаше дисморфични черти.
В нашия случай двигателно разстройство, хипотония и фенотип на забавяне на развитието са описани при дете с безсмислен вариант c.626G> A при кодон 6, което води до промяна в p.Arg209His. Този c.626G> Вариант на GNAO1 причинява подобна клинична картина при други пациенти [7]. Аминокиселината се намира във функционално важен протеинов домейн, отговорен за активирането на ефектори надолу по веригата при GTP свързване [7]. Тази промяна може да възникне de novo или да бъде наследена от родител с гонаден мозаицизъм [7]. В нашия случай мутацията не е присъствала при родителите. Menke et al [5] говорят за риск от рецидив от 5-15%.
Що се отнася до лечението, ранният фенотип на енцефалопатия изглежда рефрактерен към антиепилептичните лекарства и добър отговор на кетогенната диета [5], което предполага, че той трябва да бъде тестван рано [5]. Теоретично селективните блокери на калциевите канали трябва да бъдат ефективни, тъй като ин вибирането на инхибирането на калциевия ток е доказано in vitro. Не са описани обаче ползи от употребата на топирамат при деца с епилептична енцефалопатия [5].
Фенотипът на двигателните нарушения изглежда се подобрява с дълбока мозъчна стимулация [7]. Kulkarni et al [7] описват подобряването на двигателната функция и енцефалопатията след прилагането на тази техника.
Медицинското управление на тези пациенти е предизвикателство. Ananth и колеги [6] описват четири деца с тежки хиперкинетични обостряния и едно дете, което също развива двигателна регресия [6]. Клонидин, антиепилептици и тразодон не са имали ясна трайна полза [6]. Тетрабеназин, баклофен, бензодиазепини и рисперидон могат да бъдат полезни при някои пациенти. В нашия случай медицинското лечение не беше последователно полезно и не предотврати остри обостряния. Сакамото и колеги [11] съобщават за 18-годишна жена, която се е подобрила от хорея с топирамат. Топирамат е прилаган на нашия пациент, без полза.
В заключение съобщаваме за случай на ранна поява на дистония поради вариант на GNAO1, който причинява заболяването, с типичен фенотип, усложнен от остри обостряния, които изискват прием в интензивното отделение и който причинява тежка двигателна регресия без траен отговор на медицински лечение. Дълбоката мозъчна стимулация подобри клиничния ход, както беше описано преди това от други автори.