Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научните списания към момента на публикуване

Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини

Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове

Медицинският вестник на болницата General de Mexico е официалният орган на медицинското дружество на General Hospital of Mexico. Списанието приема статии на испански или на английски в областта на болничната медицина. Списанието публикува оригинални статии, клинични случаи, рецензионни статии, исторически бележки, издания за медицинско образование, кратки съобщения и статии по покана на Обществото. Всички статии са двойно слепи рецензирани от поне 2 рецензенти и накрая класифицирани като приети или отхвърлени от редакционния съвет.

Индексирано в:

База данни за латиноамериканската литература в областта на здравните науки (LILACS), Международна система за серийни данни; Периодичен индекс на латиноамериканските списания в науките-CICH-UNAM; Bibliomex Health; Международен указател на Улрих; и Ibero-American Society for Scientific Information (SIIC Data Bases), siicsalud.

Последвай ни:

f-индуцирана

Черният дроб е отговорен главно за метаболизма на хранителни вещества, лекарства и нефармакологични вещества. Индуцираната от лекарства хепатотоксичност (HTID) е най-честата причина за смърт, свързана с остра чернодробна недостатъчност (HAI); представлява около 10% от случаите по целия свят. HTID може да бъде присъщ или идиосинкратичен, като последният е по-често срещан. Клинично HTID може да се прояви като хепатоцелуларно увреждане, холестаза или и двете. Диагнозата на HTID винаги изисква изключване на други причини за чернодробно заболяване. HTID е сложен клиничен проблем за прогнозиране, диагностициране и лечение.

Черният дроб е основният отговорен за метаболизма на хранителни вещества, лекарства и нефармакологични вещества. Медикаментозно увреждане на черния дроб (DILI) е най-честата причина, свързана със смърт от остра чернодробна недостатъчност (ALF) и представлява в световен мащаб близо 10% от случаите. DILI може да бъде присъщ или идиосинкратичен, като най-често се използва последният. Клинично DILI може да се прояви чрез хепатоцелуларно увреждане, холестаза или и двете. Диагностиката на DILI винаги изисква изключване на други причини за увреждане на черния дроб. DILI е комплекс от клинични проблеми за прогнозиране, диагностика и лечение.

Черният дроб е основният отговорен за метаболизма както на хранителни вещества, лекарства, така и на нефармакологични вещества, което го прави податлив на увреждане. Индуцираната от лекарства хепатотоксичност (HTID) е най-честата причина за смърт, свързана с остра чернодробна недостатъчност (HAI); представлява около 10% от случаите по целия свят. HTID е основната нежелана реакция, свързана с изоставянето на разработването на бъдещи лекарства в предклиничната или клиничната фаза, отказът за регистрация от регулаторните агенции и оттеглянето от пазара или ограниченията за употреба след регистрация на лекарства. 1

HTID може да бъде присъщ или идиосинкратичен. Присъщият е този, който зависи от дозата, е предсказуем и възпроизводим. Лекарствата, които присъщо причиняват увреждане на черния дроб, могат да действат директно върху хепатоцитите или чрез токсично съединение, генерирано по време на метаболизма му. 2 Лекарството, което е характерно за присъщото увреждане на черния дроб, е ацетаминофен (парацетамол). 3 Други примери за присъща хепатотоксичност са тези, причинени от ацетилсалицилова киселина, отравяне с гъби (мухоморски фалоиди) и чернодробни нарушения, причинени от промишлени продукти, като тетрахлорид въглерод. 1

Идиосинкратичният HTID е този, който се появява непредсказуемо и не зависи от дозата, това е най-често срещаната форма на HTID и се очаква да се появи между 1/10 000 до 1/100 000 експозиции. 4

? Хепатотоксичност на ацетаминофен

Ацетаминофенът е дозозависим токсин. При поглъщане малка част се метаболизира в черния дроб, за да образува реактивен метаболит, наречен N-ацетил-р-бензохинон имин (NAPQI), който обикновено се детоксикира (редуцира) от глутатион и се свързва със сулфхидрилни групи. По принцип картината на острата чернодробна недостатъчност се проявява при пациенти с поглъщане на високи дози (> 10 g/ден); При тези условия излишъкът от NAPQI бързо изчерпва запасите от чернодробен глутатион и свободният NAPQI е в състояние да се свърже с вътреклетъчните протеини, причинявайки увреждане на клетките и смърт. 5 Въпреки това, тежко увреждане на черния дроб може да възникне дори при дози от 3 до 4 g/ден, особено при податливи пациенти, с предшестващо хронично увреждане на черния дроб или алкохолици. 6.7

Повишаването на аминотрансферазите над 3500 IU/L е силно корелирано с токсичността на ацетаминофен. Ниските или липсващи серумни нива на ацетаминофен не го изключват като причина за HTID, тъй като времето на поглъщане може да е отдалечено (няколко дни) или неизвестно, особено при тези, при които предозирането е било неволно. Когато поглъщането е настъпило няколко часа преди това, активен въглен може да се прилага през устата, стандартната доза е 1 g/Kg тегло, което помага за обеззаразяване на стомаха, тази мярка е по-ефективна, ако се прилага в рамките на първия час от предозиране на ацетаминофен и може да има полза в рамките на три до четири часа. Предишното приложение на активен въглен не намалява ефективността на N-ацетилцистеин (NAC), последният е специфичният антидот на ацетаминофен. 8-10

Прилагането на NAC трябва да започне възможно най-скоро, в идеалния случай в рамките на 48 часа след поглъщане на ацетаминофен. Препоръчителната доза е 140 mg/Kg перорално или назогастрална сонда (NGS), разредена в 5% разтвор на глюкоза (SG5%), последвана от 70 mg/Kg перорално или NGS на всеки четири часа до завършване на 17 дози. Ако по някаква причина не е възможно да се използва орален път, той може да бъде показан интравенозно при натоварваща доза от 150 mg/Kg, разредена в SG5% за 15 минути, последвана от 50 mg/Kg за четири часа и накрая 100 mg/Kg за следващите 16 часа. Неблагоприятните ефекти са гадене и повръщане, рядко уртикария или бронхоспазъм; тези алергични реакции обикновено отшумяват при спиране на NAC, с антихистамини и епинефрин в случаи на бронхоспазъм. 3

Повечето идиосинкратични реакции се появяват пет до 90 дни след поглъщане на лекарството. Това обаче може да се случи до 12 месеца по-късно. 11 Таблица 1 показва някои лекарства, които могат да произведат идиосинкратичен HTID.

В сравнение с увреждането на черния дроб на ацетаминофен, по-малко се знае за патогенезата на идиосинкратичния HTID, до голяма степен поради трудностите при възпроизвеждане на реакциите при животински модели. 12

Една хипотеза, която обяснява идиосинкратичния HTID, е генерирането на реактивни метаболити по време на чернодробни реакции на биотрансформация на черния дроб, контролирани от цитохром P450 (CYP). Липсата на определен CYP или наличието на полиморфизъм в един или повече CYPs би определило или инактивирането на първоначалното съединение (токсично), или образуването на аберантни метаболити (метаболитна идиосинкразия). Резултатът от този процес е вътреклетъчното присъствие на свободни радикали или електрофилни съединения, които изчерпват глутатиона от хепатоцитите, свързват се ковалентно с протеини, липиди или нуклеинови киселини или предизвикват липопероксидация. Цитотоксичното увреждане завършва с клетъчна смърт чрез некроза или апоптоза. 1

Индуцираната от лекарства холестаза възниква поради нарушаване на актиновите нишки в близост до каналикулите или поради инхибиране на транспортните помпи. Дефектите в мултилекарствената резистентност на протеин три (MDR3) водят до дефектна жлъчна екскреция на фосфатидилхолин и следователно предизвикват експресията на фамилни холестатични синдроми. Напоследък мутациите в MDR3 са замесени в предразположението към лекарствено-индуцирана холестаза. две

? Клинична класификация на увреждане на черния дроб

Клинично увреждането на черния дроб може да се прояви като хепатоцелуларно увреждане, холестаза или и двете. Като се вземат предвид промените в чернодробните функционални тестове, по-специално аланин аминотрансфераза (ALT) и алкална фосфатаза (FA), можем да класифицираме вида на лезията по следната формула:

(Пациент ALT/ALT горна граница на нормата)/(AF пациент/AF горна граница на нормата)

По този начин съотношението по-малко от две показва холестаза, докато съотношението, по-голямо от пет, е показателно за хепатоцелуларно увреждане, а между две и пет се счита за смесено увреждане. две

Клиничните прояви са неспецифични и включват общо неразположение, анорексия, гадене, повръщане, болка в десния горен квадрант, болезнена хепатомегалия. Когато има холестаза, жълтеница е често срещана и може да има ахолия, колурия и сърбеж. Наличието на треска и обрив предполагат свръхчувствителност (напр. Фенитоин). 14.

При пациент с HTID, който развива анормална коагулация (INR ≥ 1,5) и някаква степен на енцефалопатия, трябва да се има предвид прогресия до ALI. 3

? Диагноза: определяне на причинно-следствената връзка

Постигането на диагнозата HTID заслужава изключване на други причини за увреждане на черния дроб. Съществуват и поддържащи модели за диагностика на HTID. Първият от тези модели беше моделът за оценка на причинно-следствената връзка на Roussel Uclaf (RUCAM), известен също като CIOMS (Съвет за международни организации на медицинските науки). Този модел включва четири основни области: хронологична връзка между приложението на лекарството и нараняването, рисковите фактори, изключването на други причини и съществуването на предварително докладвано увреждане (Таблица 2). петнадесет

Друг модел за определяне на причинно-следствената връзка е този на Мария и Виторино (MyV), разработен в Португалия. Тази скала отчита пет компонента: 1) времева връзка между употребата на наркотици и появата на клиничната картина, 2) изключване на други причини, 3) екстрахепатални прояви, 4) повторна експозиция и, 5) предишния доклад на медицинска литература. В първоначалната изследователска група, разработила и валидирала скалата, е постигнато съгласие в 86% от случаите, което съответства на претеглена капа от 0,93; по този начин клиничната скала се оказа с високо ниво на валидност и надеждност сред оценяващите, както и с добър дискриминационен капацитет между различните нива на вероятност (Таблица 3). 15.16

? Билкови увреждания на черния дроб

Често консумацията на билкови продукти или често наричани "натуристи" няма подходящи санитарни разпоредби и те могат да бъдат закупени свободно. Различни билки и билкови препарати са замесени в причиняването на остри и хронични увреждания на черния дроб. Някои билки с доказана токсичност са Teucrium chamaedrys (camedrio или germander), Celedonium majus (celandina major), Piper methysticum rhizoma (kava-kava), Larrea tridentata (chaparral или guverner), Cassia angustifollia (senna), Camellia sinensis (зелен чай), Cimifuga racemosa (черен кохош). 17-20

• Teucrium chamaedrys (Camedrio или Germander)

Най-често употребата на това растение е като диуретик, холеретик, антисептик, антипиретик и за отслабване. Във Франция през 1992 г. тя е изтеглена от пазара след съобщението за 30 случая на хепатотоксичност. Типът увреждане, който причинява, е вътрешен, патогенният механизъм се крие в метаболизма чрез CYP на фуран-дитерпеноидните компоненти, чиито електрофилни метаболити изчерпват запасите от глутатион и тиолови протеини. Най-често срещаният тип нараняване е остър цитолитичен хепатит със среден период на латентност от два месеца. Времето за възстановяване е различно, от един месец и половина до шест месеца, въпреки че са описани три случая на хронификация и някои случаи на фулминантни хепатити. 21-25

• Celedonium majus (по-голяма жълтурчета)

Основните му приложения са като холеретик и спазмолитик. Растението се състои от повече от 20 алкалоида. Механизмът на хепатотоксичност е идиосинкратичен, вероятно имуноалергичен по своята същност. 26-28

• Piper methysticum rhizoma (kava-kava)

Това е местно растение на островите в южната част на Тихия океан, използва се като анксиолитик, антидепресант, хапче за сън и аналгетик, поради агонистичния ефект върху рецепторите на гама амино маслена киселина (GABA) на вещества, известни като кавапирони. Механизмът на хепатотоксичност изглежда идиосинкратичен, свързан с три различни механизма: CYP инхибиране, вътреклетъчно редукция на глутатион и инхибиране на циклооксигеназата. 19.

• Larrea tridentata (чапарал или управител)

Това растение расте в пустините на Северна Америка и в пустинните райони на север от Мексиканската република. Известен е като управител поради способността му да инхибира развитието на други растения около него, като по този начин получава повече вода. Основната му активна съставка е нордихидрогуаиаретова киселина (NDGA), инхибитор на цикли и липоксигенази, използва се като антиоксидант, антимикробно, противовъзпалително и аналгетично средство. Също така съдържа лигнани, които имат естрогенна активност. Холестатичният хепатит е най-честата клинична форма на увреждане на черния дроб. Предлаганият патогенетичен механизъм е CYP инхибиране от NDGA. 29-32

• Касия ангустифолия (сена)

Широко използван като слабително, поради съдържанието на сенносиди А и В. Тези антрахинони могат да бъдат превърнати в антрон от чревни бактерии, това може да е отговорно за хепатотоксичните ефекти поради сходството му с дантрон или хризазин, органично съединение с демонстрирана хепатотоксичност и канцерогенен потенциал. 33

• Camellia sinensis (зелен чай)

Широко се използва за лечение на затлъстяване и като антиоксидант. Доказано е, че причинява смесено увреждане на черния дроб при хората, точният механизъм, който генерира хепатотоксичност, е неизвестен; Чернодробна токсичност е доказана при плъхове от епигалокатеролов галатен компонент. 34-36

• Cimifuga racemosa (черен кохош)

Билкови препарати на базата на това растение се използват за лечение на постменопаузални симптоми и менструални смущения. Точният механизъм, по който това растение е свързано с чернодробна токсичност, е неизвестен, но се съобщава за инхибиране на CYP 3A4 и CYP 2D6. Клиничната картина е разнообразна, регистрирани са случаи на остър хепатит, подобен на автоимунен хепатит, подостър хепатит и хроничен хепатит. 37-43

В случая на идиосинкратичен HTID няма специфични антидоти. 3 Лекарството или причинителят трябва винаги да се прекратяват. Кортикостероидите не са показани, освен ако не се подозира реакция на свръхчувствителност, особено при тези пациенти, които също имат треска, обрив и еозинофилия. При пациенти с холестаза приложението на урсодезоксихолева киселина или холестирамин може да бъде полезно, особено за подобряване на сърбежа. 14.

При пациенти с тежки хепатоцелуларни увреждания може да възникне HAI, в тези случаи е важно да се обмисли и да се предостави своевременно управление на промени, които засягат мозъчната нервна система, инфекции, коагулопатия, стомашно-чревно кървене, хемодинамични, метаболитни и бъбречни промени. Понякога окончателното лечение ще бъде трансплантация на черен дроб. 3

HTID е сложен клиничен проблем за прогнозиране, диагностициране и лечение. Когато са изключени други причини за чернодробно заболяване и/или интрахепатална холестаза, трябва да се подозира и разследва. Трябва да се помни, че много продукти от билков произход или често наричани "натуропатични продукти" също са потенциално хепатотоксични и трябва да се запитате за тяхната консумация, когато има възможност за HTID.

? Конфликт на интереси

Авторите не декларират конфликт на интереси.

Авторите не са получили никакво спонсорство за изпълнение на тази статия.