Проф. Д-р Максимино Руиз. ПРОФЕСОР НА ВЪТРЕШНАТА МЕДИЦИНА НА УБА, БИВШ НАЧАЛНИК НА ДИАБЕТ НА ДИАБЕТ НА БОЛНИЦАТА ПО КЛИНИКИ

пациенти диабет

Инкретините са хормони, секретирани от храносмилателната система. Стимулът за секрецията на тези храносмилателни хормони е храната. Основното действие на инкретините е повишаването на постпрандиалната секреция на инсулин. Той действа и чрез намаляване на производството на чернодробна глюкоза. Най-добре изследваният хормон в тази група е глюкагон пептид 1 (GLP-1). Този инкретин е значително намален или липсва при пациенти с диабет тип 2, както и загубата на тропния инсулинов ефект на стомашния инхибиторен полипептид.

Метаболитният контрол може да бъде възстановен или подобрен чрез екзогенното приложение на GLP-1, но този пептид почти веднага се разгражда от ензима дипептидил пептидаза IV (DPP-4), поради което би имал малка клинична стойност.

Идентифицирани или разработени са устойчиви аналози на DPP-4 (инкретиномиметици) и е доказано, че DPP-4 инхибиторите са ефективни в защитата на ендогенни GLP-1 и GIP от разграждане.

И двата принципа са проучени в клинични случаи. Инкретиномиметиците причиняват намаляване на HbA1c при пациенти, недостатъчно лекувани с конвенционална орална терапия и тази употреба е свързана със загуба на тегло до 2 (две) години. DPP-4 инхибиторите, прилагани веднъж или два пъти дневно през устата, оказват ефект върху подобряването на HbA1c и ефектът върху теглото е неутрален.

Експериментални проучвания при плъхове показват, че има няколко инкретина. Стомашен инхибиторен полипептид (GIP) и в илеумни L клетки, GLP 1.

Тези клетки са производители на глюкагон под формата на проглукагон, биосинтетичният предшественик на глюкагона. Проглюкагонът има повече от 69 аминокиселини, което от своя страна съдържа глюкагон като (GLP), което предполага схващането, че проглукагоновият ген може да кодира повече от един активен пептид. Тази голяма молекула има две глюкагоноподобни последователности, GLP1 и GLP2. Предполага се, че тези два пептида могат да бъдат разградени от предшественика и освободени в кръвния поток. Това би се случило в проглукагона, секретиран от L клетките на червата (илеума), докато в панкреатичните алфа клетки той би се разградил до глюкагон и С-краен фрагмент, наречен проглукагонов фрагмент.

GLP1 стимулира индуцираната от глюкоза секреция на инсулин, но също така и всички етапи на биосинтеза на инсулин и инхибира секрецията на глюкагон. Той също така има мощни ефекти върху стомашно-чревната секреция и подвижност и инхибиране на стомашната евакуация. Има важен ефект върху гликемичните екскурзии след хранене при здрави индивиди и при пациенти с диабет тип 2.

GLP1 също инхибира апетита и приема на храна при същите групи хора.

Интравенозното приложение на GLP1 нормализира изходната глюкоза в кръвта дори при пациенти с дългогодишен диабет тип 2 или HbA1c от 11%. Ефектите на този хормон са изключително кратки, тъй като той бързо се разгражда, когато се прилага подкожно или интравенозно чрез действието на ензим, наречен дипептидил пептидаза IV (DPP 4).

Терапевтичното използване на DPP 4 инхибитори като антихипергликемично лекарство предотвратява N-терминалното разграждане на GLP-1, което води до увеличаване на инсулинотропния ефект на този инкретин чрез увеличаване на неговия полуживот.

Разработени са DPP 4 инхибитори като ситаглиптин, вилдаглиптин и саксаглиптин, които при перорално приложение значително увеличават секрецията на инсулин и инхибират секрецията на глюкагон чрез повишаване на нивата на GLP1 и GIP.

DPP 4 инхибиторите са антихипергликемични лекарства, които забавят или предотвратяват появата на диабет тип 2. При животински модели трофичният ефект на GLP1 върху бета клетките демонстрира уникално действие:

• Увеличаване на клетъчната пролиферация
• Стимулиране на диференциацията на нови бета клетки от предшественици на дукталния епител и
• Инхибиране на бета клетъчната апоптоза.

Ситаглиптин е нов инкретиномиметик, който представлява напредък в лечението на диабет тип 2.

Това лекарство се прилага през устата, което е предимство. В Белгия е направено фармакологично проучване, публикувано през януари тази година. Проучването е двойно сляпо, рандомизирано, с плацебо при мъже доброволци между 18 и 45 годишна възраст в променливи дози и с креатининов клирънс над 80 ml/min. Осем пациенти в групата на ситаглиптин и 14 пациенти в контролната група. Това лекарство е мощен инхибитор на DPP 4, поради което ефектът на GLP1 е удължен.

Това от своя страна работи чрез увеличаване на секрецията на инсулин и увеличаване на масата на бета клетки.

Резултатите от това проучване показват инхибиране на DPP 4 и повишаване на концентрацията на GLP-1 след перорална доза от 100 mg ситаглитин, приложена преди хранене веднъж или два пъти на ден. Толерантността беше много добра, нямаше странични ефекти. В това проучване дозата варира от 25 mg до 60 mg, без да има съпътстващи ефекти или признаци на значителна хипогликемия. Прилагането на единична доза ситаглиптин два часа преди орален тест за глюкозен толеранс води до следното: подчертано увеличение на активния GLP-1, намаляване на нивата на глюкагон и увеличаване Проф. Скот направи фазово проучване II при увеличаване на дозите от 5; 12,5; 25 или 50 mg два пъти дневно в комбинация с плацебо или глипизид 5 mg/ден променлива до 20 mg/ден в продължение на 12 седмици при група пациенти с диабет тип 2, от които повече от половината са имали HbA1c < 8% y el 21% menor a 7%. Los resultados demostraron una reducción dosis dependiente de HbA1c en pacientes tratados con sitagliptina. En conclusión el Prof. Scout observó que de la sitagliptina reduce la HbA1c, la glucemia en ayunas y postprandial como monoterapia con buena tolerancia y una prevalencia escasa de hipoglucemias y un efecto neutro sobre el peso corporal. Otros trabajos han demostrado la eficacia de adicionar sitagliptina al tratamiento con metformina.

В обобщение и в заключение:

1) Налице е прогресивно влошаване на бета клетъчната маса при еволюцията на диабет тип 2

2) UKPDS демонстрира дисфункция на бета-клетките и загуба на метаболитен контрол, въпреки различните текущи лечения.

3) Излишъкът от глюкагон и намалените нива на циркулиращ инсулин допринасят за повишено извеждане на глюкоза от черния дроб, важна роля в патофизиологията на диабет тип 2.

4) GLP1 и GIP са ентероендокринни (инкретинови) хормони, произведени в червата в отговор на хранене.

5) Инкретините поддържат гликемичния контрол чрез увеличаване на производството на инсулин и намаляване на производството на глюкагон в отговор на повишаване на кръвната глюкоза.

6) Данни от експериментални и in vitro проучвания показват, че инкретините имат важна роля в репликацията на бета клетки и в намаляването на апоптозата, въпреки че клиничното значение на това при пациенти с диабет тип 2 е неизвестно. Ензимът DPP 4 е отговорен за бързото разграждане на биологично активните инкретини (за по-малко от две минути).

7) DPP 4 инхибиторите удължават оцеляването на биологично активните инкретини и увеличават регулаторните действия на ендогенните инкретини.

8) DPP 4 инхибиторите като ситаглиптин показват ефективно намаляване на кръвната глюкоза и добра клинична поносимост при пациенти с диабет тип 2. В животински модели те показват дългосрочни ползи за растежа и оцеляването на бета клетките, въпреки че тези резултати се нуждаят по-задълбочени проучвания.

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Drucker D.J. Глюкагоноподобни пептиди. Диабет 1998; 47 (2): 159-69

2. Vilsboll T., Krarup T., Deacon C.F., Madsbad S., Holst J.J. Намалени постпрандиални концентрации на непокътнат биологично активен глюкагоноподобен пептид 1 при пациенти с диабет тип 2. Диабет 2001, март, 50 (3): 609-13.

3. Дякон С., Ахрен Бо, Холст Йенс. Инхибитори на дипептидил пептидаза IV: нов подход за профилактика и лечение на диабет тип 2? Разследване на експертно мнение. Наркотици (2004) 13 (9).

4. Hansotia T., Drucker D.J., GIP и GLP 1 като инкретинови хормони: уроци от единични и двойни инкретинови рецепторни нокаутиращи мишки. Регулаторни пептиди. Анг. 2004 г.

5. Bergman A., Stevens C., Zhon J.J., Binguing Yi, et al. Фармакокинетични и фармакодинамични свойства на многократни перорални дози Sitagliptin, инхибитор на дипептидил пептидаза IV: двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване при здрави мъже доброволци. Clinther 28; (1), 2006.

6. Глюкагон като пептид 1: от екстракт до агент Лекция на Клод Бернар 2005. Диабетология 2006: 49; 253-260.

7. Скот. Дванадесетседмична ефикасност и поносимост на MK-0431 (ситаглиптин), инхибитор на дипептидил пептидаза IV (DPP-IV), при лечение на диабет тип 2. Плакат, представен на 41-ата годишна среща на Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD), Атина, Гърция, 12-15 септември 2005 г.

Концепциите, изразени в този материал, са отговорност на техните автори. Merck Sharp & Dohme (Agrentina) Inc. не ги подкрепя непременно, нито носи отговорност за тяхното съдържание.

За повече информация се свържете с нашия Център за обслужване на клиенти 0800-4444-8376 или на www.msd.com.ar.

Преди да предпишете каквото и да е лекарство, което може да бъде споменато в този материал, моля, консултирайте се с информацията за предписване, издадена от производителя, за подробности относно показанията, предпазните мерки, дозировката и приложението, противопоказанията, предупрежденията и страничните ефекти.