Въведение

Захарният диабет тип 2 е прогресиращо и хронично заболяване, което изисква непрекъснато лечение, за да се избегнат остри усложнения и да се намали рискът от дългосрочни усложнения, със специален акцент върху сърдечно-съдовите събития. Основната цел на лечението е да се постигнат нива на гликемия, подобни на тези, докладвани при пациенти без диабет, с концентрация на гликиран хемоглобин (HbA1c) под 7%. Според епидемиологичните данни само 13,2% от пациентите с диабет достигат установените цели за контрол на гликемията, липидите и кръвното налягане. Въз основа на високото разпространение на диабета и неговите съпътстващи състояния и неблагоприятните ефекти на често използваните антидиабетни средства (наддаване на тегло, хипогликемия), се подчертава необходимостта от нови лечения с по-добри нива на поносимост и приемливост.

bagó

Последните нововъзникващи продукти включват терапии, базирани на инкретин, като инхибитори на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) или агонисти на рецептора на подобен на глюкагон пептид 1 (GLP-1). Тези лекарства увеличават глюкозозависимата секреция на инсулин от бета клетките и намаляват освобождаването на глюкагон от алфа клетките, или чрез увеличаване на ендогенната концентрация на GLP-1 (DPP-4 инхибитори), или чрез симулиране на глюкорегулаторните ефекти на ендогенния GLP-1 (рецепторни агонисти) . Докато GLP-1 рецепторните агонисти (екзенатид, лираглутид) са показани подкожно, DPP-4 инхибиторите се прилагат перорално.

В този преглед ние предложихме актуализирано сравнение на фармакокинетичните и фармакодинамичните свойства на свойствата на DPP-4 инхибиторите, с акцент върху разликите от потенциален интерес за клиничната практика.

Биология на DPP-4

DDP-4 (също признат като лимфоцитен повърхностен маркер CD26) е гликопротеин с аминопептидазна функция, който се експресира от множество тъкани. Освен това се идентифицира разтворима плазмена форма, която запазва ензимната активност. DDP-4 действа особено чрез освобождаване на дипептиди от N-края на протеини и олигопептиди, които включват аланин или пролин в предпоследното положение. Както GLP-1, така и зависимият от глюкоза инсулинотропен полипептид се считат за субстрати на DDP-4 при хората. И двата хормона се освобождават в отговор на приема на храна и стимулират глюкозозависимата секреция на инсулин; следователно те се считат за релевантни фактори на нормалната хомеостаза. По същия начин тези инкретини имат директен благоприятен ефект върху бета клетките във връзка с техния растеж, диференциация, пролиферация и оцеляване. Инхибирането на DDP-4 предотвратява разграждането на инкретините и удължава действието им.

DDP-4 инхибиторите (ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, линаглиптин) са мощни антагонисти на този ензим при наномоларни концентрации. Те действат чрез обратимо и конкурентно инхибиране с активния сайт на DPP-4. Въпреки общия им механизъм на действие, DDP-4 инхибиторите се характеризират с подчертани структурни различия.

Фармакодинамика и фармакокинетика

В терапевтични дози инхибиторите на DDP-4 намаляват плазмената активност на този ензим със 70% до 90%. С изключение на вилдаглиптин, профилът на инхибиране на DPP-4 позволява прилагането на единична дневна доза от тези лекарства. Освен това е показано, че метформин може да повиши нивата на циркулация на инкретините чрез различен механизъм на действие, отколкото инхибирането на DDP-4. Следователно, този антидиабет за перорално приложение е свързан с допълнителното повишаване на активните нива на GLP-1 при здрави индивиди, които получават асоциация на метформин и ситаглиптин.

Трябва да се отбележи, че фармакокинетичните свойства на тези лекарства са променливи по отношение на структурните разлики. Всички инхибитори на DDP-4 се абсорбират след перорално приложение и позволяват да се достигнат пикови плазмени нива в рамките на 4 часа. Площта под кривата концентрация спрямо време се увеличава с дозата за ситаглиптин, вилдаглиптин и саксаглиптин. За тези лекарства има нисък метаболитен ефект на първо преминаване и висока степен на абсорбция, която не зависи от консумацията на храна.

Всички инхибитори на DDP-4, с изключение на линаглиптин, свързват малко или никакви плазмени протеини. Тези лекарства не са субстрати на ензимната система на цитохром Р450, с изключение на саксаглиптин, чийто основен метаболитен път се състои от действието на изоензимите CYP3A4/5. По същия начин, DDP-4 инхибиторите не са индуктори или инхибитори на цитохром P450. С изключение на основния метаболит на саксаглиптин, продуктите от разграждането на тези лекарства нямат фармакологична активност. Докато ситаглиптин се метаболизира само 16%, вилдаглиптин се елиминира чрез хидролиза до неактивни метаболити.

Бъбречната елиминация представлява основният път на екскреция за всички инхибитори на DDP-4, с изключение на линаглиптин, който се елиминира чрез жлъчката. Полуживотът на повечето от тези лекарства позволява прилагането на единична дневна доза, с изключение на вилдаглптин. Въпреки че полуживотът на саксаглиптин също се счита за намален, наличието на метаболит с фармакологична активност позволява ефектът на лекарството да се удължи.

Изглежда, че фармакокинетиката на DDP-4 инхибиторите не се променя въз основа на възраст, пол, индекс на телесна маса и раса. От друга страна, умереното чернодробно увреждане не е свързано с вариации във фармакокинетичния профил на ситаглитпин, саксаглитпин и алоглиптин. При пациенти с умерено бъбречно увреждане се предлага да се намали дозата на алоглиптин, саксаглиптин и ситаглиптин, докато се препоръчва да се избягва приложението на вилдаглиптин при тази популация.

Клинична ефикасност

Хипогликемичният ефект на DDP-4 инхибиторите е демонстриран в рандомизирани, контролирани проучвания. В скорошен мета-анализ е доказано, че инхибиторите на DDP-4 значително понижават нивата на HbA1c в сравнение с плацебо; тази ефикасност изглежда подобна, когато се използва в монотерапия или комбинирано лечение. По същия начин това намаляване на HbA1c беше потвърдено както в краткосрочен, така и в дългосрочен план и не се промени в зависимост от времето на развитие на диабета или първоначалната концентрация на този биомаркер. Въпреки че данните за сравнение с активни лекарства бяха ограничени, беше признато, че метаболитният контрол, медииран от DDP-4 инхибитори, е подобен на този, описан за употребата на тиазолидиндиони, въпреки че е малко по-нисък от този, постигнат при прилагането на метформин. За разлика от това, намалението на HbA1c, получено с DDP-4 инхибиторна терапия, е подобно на това, установено за сулфонилурейни продукти, в контекста на по-нисък риск от хипогликемия и по-добър ефект върху телесното тегло.

Отбелязва се, че потенциалният защитен ефект на инхибиторите на DDP-4 върху функцията на панкреасните островчета, както и способността на тези лекарства да предотвратяват или забавят прогресията до диабет тип 2, не са точно определени, за което тези действия трябва да бъдат потвърдени в бъдещи изследвания. По същия начин вероятните благоприятни ефекти на тези лекарства върху плазмените липиди и кръвното налягане, както поотделно, така и по отношение на DPP-4 инхибиторите като цяло, изискват допълнителни изследвания.

Сигурност

Въз основа на наличната информация не се предлагат корекции на дозата за тези лекарства при пациенти в напреднала възраст. Допуска се ограничената наличност на клинични данни за лица на възраст над 75 години, поради което се препоръчва предпазливост в тези случаи.

Заключения

Въпреки че всички DPP-4 инхибитори са свързани с хипогликемично действие, разликите се признават между всяко отделно лекарство. В допълнение към техния благоприятен ефект върху метаболизма на глюкозата, DPP-4 инхибиторите имат диференциално въздействие върху плазмените липиди, което може да бъде от значение при лица с диабет тип 2. Освен това са необходими повече проучвания за оценка на активността на DPP-4 инхибиторите върху субклиничните ( каротидна миоинтимална дебелина) или клинични (сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност) маркери, свързани с атеросклероза. Авторите подчертават необходимостта от нови рандомизирани проучвания фаза III за определяне на безопасността и ефикасността на DPP-4 инхибиторите, както и техния ефект върху бета-клетъчната функция и тяхното въздействие върху сърдечно-съдовата прогноза.

Специалност: Библиография - Медицинска клиника - Ендокринология