Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научни списания към момента на публикуване
Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини
Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове
Списанието Avances en Diabetología (http://www.elsevier.es/avdiabetol) е Експресионен орган на Испанското общество за диабет (SED) и се придържа към изискванията за унифициране на ръкописи, изпратени до Biomedical Journal: писане и подготовка на изданието на биомедицинска публикация, достъпна на: http://www.elsevier.es и http://www.ICMJE.org
Индексирано в:
Scopus, EMBASE/Excerpta Medica, Latindex, IBECS и ScienceDirect
Следвай ни в:
CiteScore измерва средния брой цитати, получени за публикувана статия. Прочетете още
SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.
SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.
- Обобщение
- Ключови думи
- Ключови думи:
- Резюме
- Въведение
- Обобщение
- Ключови думи
- Ключови думи:
- Резюме
- Въведение
- Стартиране и настройки
- Нови орални антикоагуланти
- Заключения
- Декларация за потенциален конфликт на интереси
- Библиография
Лекарствата с перорална антикоагулантна активност, одобрени до момента, изискват специално боравене поради техните фармакокинетични и фармакодинамични характеристики. Те съответстват на групата на дикумарините, чийто механизъм на действие е резултат от намеса в метаболизма на витамин К-зависими фактори. Има ръководства от групи експерти с цел да се осигурят правила за подобряване на безопасността на това лечение, предвид трудностите, присъщи на неговите характеристики. Бъдещето е обещаващо с нови антитромботици, някои от които вече са одобрени за други показания, с по-добър фармакологичен профил, който ги отличава от дикумарините, особено защото не се нуждаят от аналитичен контрол и поради практическото отсъствие на лекарствени взаимодействия.
Лекарствата с перорална антикоагулантна активност, които до днес са одобрени, са лекарства, които изискват специално боравене поради техните характеристики фармакокинетика и фармакодинамика. Те съответстват на дикумариновата група, чийто механизъм на действие пречи на метаболизма на витамин К-зависими фактори. Съществуват насоки на експертни групи с цел да се осигурят стандарти за подобряване на безопасността на това лечение предвид трудностите, присъщи на неговите характеристики. Бъдещето очаква да бъде обещаващо в очакване на нов антитромботик, някои от които вече са одобрени за други показания, с по-добър фармакологичен профил, различен от дикумариновите лекарства, особено защото не изискват последващи аналитични контроли и практическото отсъствие на лекарствени взаимодействия.
антивитамин К лекарства
международно нормализирано съотношение
международен индекс на чувствителност.
Към днешна дата в Испания се предлагат два вида перорални антикоагуланти с индикация за антикоагулантно лечение, които по-специално са антивитамин К (AVK) лекарства: аценокумарол (Sintrom®) и варфарин (Aldocumar®). Откриването му датира от 1922 г., в резултат на наблюдението в Канада на ново заболяване, което засегнало говедата и причинило смъртта им от кръвоизлив. Но едва през 1941 г. тези лекарства са въведени в клиничната практика като профилактика на остър миокарден инфаркт 1 .
Механизмът му на действие се основава на намеса в метаболизма на витамин К, в резултат на плазмен спад на зависимите от витамин К фактори на коагулация (фактори II, VII, IX и X) и на два естествени инхибитора на коагулацията, протеини S и C 2. Метаболизмът му се осъществява чрез ензима CYP2C9 на системата цитохром P450.
Както аценокумаролът, така и варфаринът са лекарства, получени от 4-хидроксикумарин и разликите между двете са основно фармакокинетични и фармакодинамични, като полуживотът на варфарин е по-дълъг от този на аценокумарол (29-45 часа срещу 0,5-9 часа) 3 . Варфаринът е най-широко използваното лекарство в англосаксонските страни, докато аценокумаролът е най-широко използван в останалите. Това кара медицинската литература да се позовава, в по-голямата си част, на варфарин.
Има множество проучвания, сравняващи двете лекарства, с различни резултати. Като цяло варфаринът се счита за по-стабилно лекарство, изискващо по-малко контрол, особено при дългосрочно лечение 4, въпреки че има проучвания, които не успяват да докажат това 5 .
Стартиране и настройки
Още в началото на употребата на антикоагуланти беше забелязано, че те са лекарства, които изискват изчерпателен контрол, тъй като представляват голяма вариабилност между индивидите и при различни обстоятелства, които засягат пациента, които определят тесната терапевтична граница, която предлагат. През последните години се предполага, че съществуват генетични фактори, които могат да обяснят отчасти вариациите в изискванията за дозата. По-конкретно, това са два алелни варианта на ензима CYP2C9 (2C9 * 2 и 2C9 * 3) и изоензима VKOR 1 (витамин К оксидоредуктаза). Терапевтичните алгоритми дори са били постулирани въз основа на фармакогеномиката и на клиничната информация за антропометричните данни на всеки пациент (тегло, ръст, възраст, етническа принадлежност). Според тези проучвания, прилагането на тези алгоритми е от полза преди всичко за тези пациенти, които ще се нуждаят от дози в екстремни стойности (по-малко от 21 mg/седмично или над 49 mg/седмично варфарин) 6 .
Сред негенетичните причини, свързани с интраиндивидуалната променливост, се открояват следните: а) несъответствие или грешка в дозировката 7; б) модификации на фармакологично лечение или билкови продукти или хомеотерапия; в) промени в храненето; и г) интеркурентни медицински заболявания или други съпътстващи заболявания 8 .
Начинът за наблюдение на лечението с VKA е чрез международното нормализирано съотношение (INR), което не е нищо повече от форма на стандартизация на протромбиновото време чрез математическа формула, която взема предвид международния индекс на чувствителност (ISI).) На тромбопластина, използван като реагент за измерване на протромбиновото време, както и протромбиновото време на пациента и контролна плазма 9 .
Оптималните терапевтични диапазони на INR за всеки пациент зависят от патологията, за която е показано лечението с VKA. Тези граници също могат да бъдат модифицирани индивидуално и според медицински критерии, в зависимост от кървене или тромботични усложнения (Таблица 1). Трябва да се вземе предвид, че ефективна и безопасна терапевтична употреба е тази, която има адекватна интензивност на антикоагулацията и тази, която поддържа INR в рамките на терапевтичния марж през по-голямата част от времето. Този последен аспект е демонстриран в проучвания, проведени при пациенти, които се подлагат на домашен самоконтрол и които извършват седмични контроли, с които е възможно да се прекарва повече време в терапевтичния диапазон, намалявайки както тромботичните, така и хеморагичните усложнения. Трябва да се има предвид, че съществуват абсолютни и относителни противопоказания за антикоагулация (Таблица 2), най-вече съобразени с потенциален риск от кървене, и че диагнозата, за която е започнала антикоагулацията, трябва да бъде обективно потвърдена.
Терапевтични граници (оптимален INR на VKA за всеки пациент в зависимост от патологията)
| INR | |
| Дълбока венозна тромбоза и белодробна тромбоемболия | |
| Лечение и вторична профилактика | 2-3 |
| Механични клапни протези | |
| Аорта без рискови фактори | 2-3 |
| Аорта с рискови фактори | 2,5-3,5 |
| Митрал | 2,5-3,5 |
| Биологични клапни протези | |
| Митрална и аортна без рискови фактори (3 месеца) | 2-3 |
| Митрална и аортна с рискови фактори | 2-3 |
| Предсърдно мъждене | 2-3 |
| Тромбоза на стенопис | 2-3 |
VKA: антивитамин К лекарства; INR: международно нормализирано съотношение.
Абсолютни и относителни противопоказания за антикоагулация
Диатеза с тежко кървене
Активни процеси на кървене: кървяща гастродуоденална язва, язвена неоплазма
Тежка неконтролирана хипертония
Скорошен вътречерепен кръвоизлив
Гестация: първи и трети триместър
Активна гастродуоденална язва
Лоша чревна абсорбция
Невъзможност за правилно проследяване на лечението
Перикардит с излив
След приложението на VKA, ефектът започва да се проявява след 2-3 дни, в зависимост от приложената доза, тъй като може да се окаже, че тази доза е инфратерапевтична и модификацията на INR не е постигната. Дозата варира от 2–4 mg/ден аценокумарол или 5–10 mg/ден варфарин 11. Няколко проучвания заключават, че с възрастта чувствителността към варфарин се увеличава, като по този начин се намалява необходимата доза 12. По подобен начин по-ниските дози изискват: а) пациенти с чернодробно увреждане поради невъзможност да синтезират протеини; б) пациенти със сърдечна недостатъчност поради задръстване на черния дроб; в) ако има недохранване или дефицит на абсорбция на витамин К, и г) пациенти с добавен риск от кървене. Ако вземем предвид ролята на фармакогенетиката, пациентите с алелни варианти CYP2C9 * 2, CYP2C9 * 3 ще се нуждаят от най-малката доза, а пациентите с вариант VKORC1 (изоензим 1) ще представят резистентност към терапия с VKA и ще изискват по-високи дози 6 .
Прекомерната натоварваща доза по никакъв начин не е оправдана, тъй като това би довело до „дисбаланс“ в полза на тромботичните фактори и в ущърб на антитромботичните фактори. Тоест, това би причинило намаляване на протеин С (защитен фактор за тромбоза), с кратък полуживот (6 часа) в сравнение с други фактори на коагулацията с по-дълъг полуживот (фактор II, 60 часа; фактор X, 72 часа; фактор IX, 24 часа). Този аспект е демонстриран в проучвания върху животни, където се наблюдава, че намаляването на фактор VII, който влияе върху стойността на INR, не представлява адекватна антикоагулация 13. Ако пациентът се нуждае от спешна антикоагулация, това, което ще се направи, е да се добави хепарин, или нефракциониран хепарин, или хепарин с ниско молекулно тегло, поне през първите 3 дни или докато се постигне терапевтичен INR 14 .
Първият контрол ще се извърши на третия-четвъртия ден след началото на лечението. Оттам нататък последователните контроли ще се удължат във времето, стига резултатът от INR да е в терапевтичния диапазон. Като общо правило, контрол на INR ще се извършва на всеки 4–6 седмици, модифицирайки дозите на лечение въз основа на резултатите от същите 15–17 .
Що се отнася до лечението на антикоагулацията в перихирургичния период, няма рандомизирани проучвания относно безопасността или ефикасността на „свързващите терапии“. Като препоръка се приема, че не е необходимо спиране на антикоагулантното лечение в случай на зъбни екстракции и дори при леки дерматологични операции 18,19. В случай на необходимост от прекратяване на лечението с VKA, и особено при пациенти с висок тромбоемболичен риск, се препоръчва да се обмисли приложението на хепарин в профилактични дози 15–17,20 .
Друг момент, който трябва да се вземе предвид при лечението на VKA лекарства, е какво да се прави в случай на кървене или прекомерна антикоагулация. Най-бързият начин за обръщане на антикоагулантния ефект, в случай на пациент с жизненоважен проблем с кървенето, е да се прилагат концентрати на протромбинов комплекс, за предпочитане (преди прясно замразена плазма), заедно с витамин К. Винаги като се има предвид потенциалният потенциален протромботик на тези лекарства, тъй като се прилагат активирани фактори на кръвосъсирването. В случай, че кървенето не е жизненоважно, трябва да се прилага перорално или интравенозно витамин К, в дози между 5 и 10 mg 21 .
Нови орални антикоагуланти
През последните години фармацевтичната индустрия концентрира част от усилията си върху намирането на лекарства с антикоагулантен ефект, които могат да заместят VKA. В каскадата на коагулацията има няколко изследвани лекарства с различни цели. Но реалността е, че в момента има, одобрени от Испанската агенция по лекарствата и предлагани на пазара в Испания, само две лекарства с перорална антикоагулантна активност, чието единствено одобрено показание към този момент е за тромбоемболична профилактика при тежки травматични операции, по-специално при протези на тазобедрената подмяна на коляното. Това са дабигатран етексилат (Pradaxa®) и ривароксабан (Xarelto®).
Що се отнася до ривароксабан, той е директен и силно селективен фактор Ха инхибитор. Елиминирането му е 66% на бъбречно ниво, а останалото по чревния път, през изпражненията. Чревното елиминиране се влияе от Р-гликопротеина.Чернодният му метаболизъм се осъществява чрез независими механизми на цитохром Р450. Следователно, той показва малко взаимодействие с лекарства, с изключение на тези, които инхибират Р-гликопротеина. Избраната доза ривароксабан за фаза III клинични изпитвания е 10 mg/ден. Ефикасността и безопасността на лекарството са демонстрирани в проучванията на програмата RECORD, където ривароксабан е сравнен с еноксапарин при пациенти, подложени на обща протеза на тазобедрената става (RECORD 1 и 2) и коляното (RECORD 3), което показва, че е по-добър от еноксапарин в профилактика на венозна тромбоемболия със същите усложнения при кървене 26,27 .
Нямаме данни, които да покажат кое от тези лекарства е по-добро, тъй като няма проучване, което ги сравнява. В момента, и особено при показанията за антикоагулантно лечение, големият проблем е липсата на ефективен антидот. И въпреки че априорните биологични контроли не са необходими, няма стандартизиран лабораторен метод за контрол на тези лекарства.
Изследвани са и други лекарства с различни терапевтични цели: а) индиректни инхибитори на фактор Ха, като идрапаринукс (лекарство, получено от фондапаринукс, с дълъг полуживот и седмично подкожно приложение) и биотинилиран идрапаринукс; б) директни инхибитори на фактор Ха, като апиксабан, активни през устата и с основно чревно елиминиране; в) индиректни тромбинови инхибитори, като например одипарцил, лекарство за перорално приложение, съставено от дерматан сулфат гликозаминогликани, и г) директни инхибитори на тромбина, като фловагатран (който има предимството на не бъбречното елиминиране) и пегмузирудин (рекомбинантен хирудин и свързан с две молекули полиетилен гликол, прилагани подкожно) (фигура 1).