В експериментални модели ИМА ДОКАЗАТЕЛСТВА, които показват пряка връзка между намаленото окисление на мастните киселини и инсулиновата резистентност. Това е важно в контекста на затлъстяването, където митохондриите изпитват претоварване с липиди и способността за окисляване на мастни киселини е нарушена.

  • Серджо Родригес Куенка
  • Wellcome Trust-MRC Institute of Metabolic Science, University of Cambridge (UK)
  • Антонио Видал Пуиг
  • Wellcome Trust-MRC Institute of Metabolic Science, University of Cambridge (UK)

Суровата реалност показва, че обществото е все по-затлъстело и че фармакологичните и поведенчески лечения за обръщане или предотвратяване на затлъстяването са се провалили. Само бариатричната хирургия, осакатяващ хирургичен терапевтичен подход, успя да обърне затлъстяването и метаболитните му усложнения. Изправени пред тази мрачна перспектива и докато епидемията от затлъстяване бъде овладяна, основното предизвикателство е да се предотвратят метаболитните му усложнения, като диабет, неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD) или сърдечно-съдови усложнения, които в крайна сметка поставят живота на затлъстелия пациент риск. Но за да се предотвратят усложненията на затлъстяването, е от съществено значение да се разбере патогенният механизъм, чрез който разширяването на мастната тъкан е свързано с тези патологии.

ЛИПОТОКСИЧНОСТ: КОЛИЧЕСТВЕНА И КАЧЕСТВЕНА КОНЦЕПЦИЯ

Концепцията за липотоксичност, дефинирана като ектопично натрупване на липиди в неадипозни периферни органи (черен дроб, скелетна мускулатура, сърце, панкреас или дори мозък) е определящ фактор за метаболитния стрес и осигурява концептуална структура за интегриране на патологиите, които правят до метаболитния синдром, свързан със затлъстяването. Липотоксичността може да действа на различни нива, засягайки както функцията на клетките, тъканите и органите, чрез натрупване на променен репертоар от липидни видове, причиняващ "токсичност". Важно е да се отбележи, че при физиологични концентрации повечето от тези липидни видове изпълняват жизненоважни функции на структурно, сигнално ниво или като биоенергийни субстрати, които допринасят за клетъчната хомеостаза. Липидните видове обаче, получени от прякото действие на химични агенти като реактивни кислородни видове (ROS) или реактивни азотни видове (RNS), генерират токсични липидни производни.

затлъстяване

Следователно липидите стават "токсични" само когато да се) се натрупват в прекомерни количества в резултат на изострена биосинтеза или в резултат на неефективност или колапс на липидните окислителни механизми или други метаболитни пътища; б) метаболизирането на някои липидни видове до посредници, които, макар и „физиологични“, са прекомерно биологично активни при високи концентрации (простагландини, керамиди, диацилглицероли и др.) и ° С) когато пространствено-временното му местоположение в клетката е ненормално (да е на грешното място в грешното време). Метаболитните промени, свързани със затлъстяването, могат да доведат до различна степен на липотоксичност чрез тези механизми.

Понастоящем има три основни инструмента, които позволяват по-добро разбиране на приноса на липотоксичните видове в различни патологии. Тези инструменти са: а) използването на трансгенни животински модели, които селективно увеличават или намаляват концентрацията на специфични липидни форми в определени органи и в точни моменти за анализ на въздействието на тези промени върху здравето и болестите. б) разработването на нови липидомични платформи, които позволяват откриването и идентифицирането на нови липидни видове, както и тяхното наблюдение по време на появата и развитието на болестта, и в) използването на инструменти за биоинформатика за интегриране, анализ и моделиране на не -съществуващи промени само на някои видове, но и на промените, които се случват на глобално ниво в състава на липидите.

След това подробно разглеждаме някои класически и по-малко класически примери за „липотоксичност“, включително нови липидни видове, които, въпреки че са известни от години, едва сега започват да се считат за подходящи, тъй като са свързани с различни метаболитни промени.

ФОРМИРАНЕ НА ТОКСИЧНИ ЛИПИДНИ ВИДОВЕ

Липидно натрупване като последица от дефицита на пероксизомното окисление на мастни киселини. Може би един от най-добре характеризираните примери във връзка с липотоксичните ефекти като пряка последица от натрупването на липиди поради ензимна промяна, е пероксизомните заболявания. Пероксизомите играят решаваща роля за окисляването на много дълговерижни мастни киселини (VLCFA) и разклонени мастни киселини. Когато ензимите, участващи в окисляването и транспорта на тези мастни киселини, или дори когато вносът на тези протеини в матрицата на пероксизома се провали, настъпва натрупването на тези липиди, които действат като причинители на много тежка пероксизомна патология и специфични.

Дефектите в митохондриалното окисление на мастни киселини причиняват натрупването на мастни киселини и ацилкарнитини като последица от дефицита на активността на митохондриалните протеини на транспорт, активиране или окисление на мастни киселини. Прекомерното натрупване на липиди поради дефекти в тяхното окисление играе много важна роля в клиничната и патогенезата на заболявания с широк метаболитен спектър. В това отношение има доказателства в експериментални модели, които показват пряка връзка между намаленото окисление на мастните киселини и инсулиновата резистентност. Това е важно в контекста на затлъстяването, където митохондриите изпитват претоварване с липиди и способността за окисляване на мастни киселини е нарушена.

Натрупване на сфинголипиди. Класически пример за липотоксични липидни видове е натрупването на сфинголипиди, и по-специално на керамиди. Важното е, че биосинтезът на керамидите включва поне три различни, но тясно свързани пътища. Тези пътища са разделени в клетките, което води до образуването на отлагания на керамиди и други междинни сфинголипиди в специфични клетъчни области. Има многобройни доказателства, които демонстрират връзката между увеличаване на церамидните отлагания и появата и развитието на метаболитни заболявания като затлъстяване, инсулинова резистентност и диабет, както при пациенти, така и при експериментални модели. В допълнение, фармакологичното лечение, насочено към намаляване на биосинтеза de novo на керамидите, може да обърне техните липотоксични ефекти.

Важно е да се подчертае, че вътреклетъчното местоположение на сфинголипидите до голяма степен определя тяхната функция, регулирайки вътреклетъчната сигнализация и/или модулирайки отговора на извънклетъчните стимули. Следователно спектърът на патологичните ефекти на сфинголипидите зависи не само от биохимичния репертоар на сфинголипидите (сфингомиелини, керамиди, дихидроцерамиди, церамид-1-фосфат, сфингозин, сфингозин-1-фосфат, както и други сложни сфинголипиди), но също така неговото вътреклетъчно местоположение и относителните му концентрации.

Всички тези доказателства са породили нова концепция, съществуването на „сфинголипиден реостат“, способен да контролира регулацията и биосинтеза на сфинголипиди и да свързва различните им пътища на биосинтез и разграждане. Освен че участва в патогенезата на различни сърдечно-съдови заболявания, "сфинголипидният реостат" може да повлияе и на други патологии с метаболитен произход, така че изследването му може да предложи нови терапевтични възможности.

На молекулярно ниво един от най-липотоксичните механизми на керамидите и най-добре проученият е техният неблагоприятен ефект върху инсулиновия сигнальен път, където керамидите предотвратяват свързването между PI (3,4,5) P и домена, хомоложен на плектрин (PH ) на AKT, едновременно с това те участват в активирането на различни фосфатази, които допринасят за инактивирането на пътя. Освен това керамидите оказват токсичен ефект на митохондриално ниво. При ниски концентрации керамидите оказват физиологичен ефект, допринасяйки за митохондриалната функционалност. Прекомерното му натрупване обаче определя: инхибирането на електронния транспорт в митохондриите, образуването на канали във външната митохондриална мембрана, позволяващо освобождаването на цитохром с и активирането на апоптозата; съкращаване на теломери, стрес на ретикулума; и предизвиква промени във физикохимичните свойства на клетъчните мембрани, като влияе негативно на процесите на транспорт на разтворени вещества и сигнализиране, определяйки клетъчната смърт.

Интересно е да се подчертаят неотдавнашните работи, фокусирани върху идентифицирането на нови сфинголипидни свързващи мотиви в мембранните протеини чрез разработването на алгоритми за търсене, както и последните проучвания при дрожди, в които е идентифицирано как някои сфинголипиди могат да допринесат, но и да се конкурират, в активирането на PH домейни, присъстващи в множество протеини със съответните им естествени лиганди. Априори, тези изследвания позволяват да се разшири спектърът на действие на сфинголипидите и да се предположи, че в патологични ситуации с високо съдържание на сфинголипиди, тези липидни видове могат да изместят и/или да предотвратят свързването на липидите с протеини, предизвиквайки промени в регулацията и/или транслокация на тези протеини.

Макар и по-малко проучени, също така е известно, че керамидите и други сфинголипиди могат директно да променят нивата на глицерофосфолипидите чрез различни механизми: а) пречат на техния биосинтез или б) променят активността на фосфолипазите А2, С и D, което обуславя нивата на глицерофосфолипидите и техните биологични междинни продукти/производни (мастни киселини, липофосфолипиди, диацилглицероли), допринасящи за техния липотоксичен ефект.

Към днешна дата се приема, че липотоксичността, свързана с натрупването на сфинголипиди, е последица от основните метаболитни промени, които те определят, действайки като ефектори/инициатори на патология, когато нивата на сфинголипиди се повишат и/или са свързани с "отклонено" клетъчно местоположение. Един от най-изследваните примери е натрупването на керамиди в мускулите, черния дроб и дори хипоталамуса при пациенти със затлъстяване или при модели на затлъстяване при гризачи, където това повишаване на нивата на церамид е свързано с по-високи нива на възпаление. През последните години различни изследвания показват, че някои промени в нивата на сфинголипиди могат да имат генетична основа, както се предполага от генетичните изследвания на GWAS, които показват съществуването на точкови мутации в гени, свързани с биосинтеза на сфинголипиди, пряко свързани с метаболитни нарушения. Добър пример за това е свързването на полиморфизмите в гена degs2 с повишен риск от инфаркт на миокарда или рядка точкова мутация в гена degs1, свързано с ниски нива на естери на холестерола и по-ниско съотношение талия/ханш в популация от мексикански произход.

ЗНАЧЕНИЕТО НА КАЧЕСТВЕНИТЕ ПРОМЕНИ НА ЛИПИДИТЕ

1-деоксисфинголипиди. Един от примерите, които илюстрират значението на качествените липидни промени като токсични агенти, са 1-дезокси-сфинголипидите. Тези липиди произхождат, когато ензимът SPT (серин палмитоил трансфераза) замества молекулата L-серин (която се кондензира с палмитат) с L-аланин или глицин. Използването на тези аминокиселини е предпочитано, когато а) има определени точкови мутации в sptl или б) при условия, при които синтезът на L-серин е намален и/или биосинтезата на аланин и глицин е благоприятна. Няколко скорошни проучвания показват съществуването на високи нива на 1-деоксисфинголипиди при пациенти с невропатии, но също така и при пациенти и/или при животински модели на затлъстяване и диабет. Възможно обяснение, което се разглежда в тези случаи, е дефицитът на L-серин или по-голямото използване на аланин. Интересно е, че при животински модели на невропатии, както и при модели на диабет, индуциран от стрептозотоцин, приложението на L-серин обръща или намалява нивата на 1-дезокси-сфинголипиди, което предполага нови фармакологични подходи за тези патологии.

3. Окислението на фосфолипидите като определящи фактори за липотоксичността. Както полиненаситените мастни киселини, обикновено присъстващи в sn2 положението на фосфолипида, така и етерните или винилови етерни връзки на плазмалогени/етерлипиди (вид фосфолипид, характеризиращ се с наличието на етерна или винилова етерна връзка в sn1 позиция вместо естер, като тъй като класическите фосфолипиди, чийто синтез произхожда от пероксизомата и е завършен в ендоплазмения ретикулум) са силно окисляеми. Оксидираните фосфолипиди се генерират в по-голямата си част от (поли) ненаситени глицерофосфолипиди при условия на оксидативен стрес. Неговите биохимични характеристики зависят до голяма степен от окислителните молекули (радикални или нерадикални) както от ендогенен произход (в резултат на клетъчното дишане и метаболизъм), така и от екзогенни. Освен това може да се генерира и чрез ензимното окисление на фосфолипидите (липоксигеназа LOX).

ЛИПОТОКСИЧНОСТ, ПРОИЗВЕДЕНА ОТ ЛИПИДНА МОДИФИКАЦИЯ НА ПРОТЕИНИТЕ (МАСТНИ КИСЕЛИНИ, ИЗОПРЕНОИДИ И ХОЛЕСТЕРОЛ)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Има все повече и повече епидемиологични и експериментални доказателства, че някои липидни видове, в допълнение към патологичните ефекти, произтичащи от техните количествени промени, също допринасят, предвид техните качествени особености, за еволюцията, прогнозата и терапевтичния отговор на много кардиометаболитни заболявания, включително свързаните с тях със затлъстяването. Разбирането как тези липиди се генерират, метаболизират и упражняват своята патологична роля в тялото предлага уникална възможност за идентифициране на нови диагностични и прогностични биомаркери, както и за разработване на специфични персонализирани терапии, насочени към новите патогенни механизми, идентифицирани с помощта на новите технологии, използвани за измерване и качествен анализ на липиди. Това може да позволи персонализирано управление на клинично вредни метаболитни промени при пациенти със затлъстяване и необходимостта от терапевтични и превантивни действия извън тези, получени от опитите за намаляване на теглото при пациента.

Благодаря: Тези концепции са възникнали от изследвания, финансирани от MRC, Wellcome Trust, BHF, FP7MITIN FP7 Etherpaths и EPOS (Elucidating Pathways of Steohepatitis. Grant Agreement 634413).

ЗА ДА ПРОЧЕТЕТЕ ПОВЕЧЕ

Bochkov VN, Oskolkova OV, Birukov, KG, Levonen AL, Binder CJ, Stöckl J. "Генериране и биологични дейности на окислени фосфолипиди". Антиоксиден редокс сигнал 12 (2010) 1009-59.

Chaurasia B, Summers SA. "Керамиди - липотоксични индуктори на метаболитни нарушения". Тенденции Ендокринол Метаб. 26 (2015) 538-50.

Hentschel A, Zahedi RP, Ahrends R. "Протеинови липидни модификации. Повече от просто мазен баласт ”Proteomics, 16 (2016) 759-82.

Othman A, Saely CH, Muendlein A, Vonbank A, Drexel H, von Eckardstein A, Hornemann T. "Плазмените 1-деоксисфинголипиди са предсказващи биомаркери за захарен диабет тип 2". BMJ Open Diabetes Res Care 3 (2015) стр. e000073.

Самуел В.Т., Петерсен К.Ф., Шулман Г.И. "Индуцирана с липиди инсулинова резистентност: разгадаване на механизма." Lancet 375 (2010) 2267-77.