ОПИСАНИЕ
Метформин е антидиабетно лекарство, използвано при диабетици тип 2 за намаляване на повишените нива на глюкоза след хранене.
Механизъм на действие: Въпреки че механизмът на действие на метформин не е напълно определен, се смята, че основният му ефект при диабет тип 2 е намаляване на чернодробната глюконеогенеза. Освен това, метформинът подобрява усвояването на глюкозата в скелетните мускули и мастната тъкан, като увеличава транспорта на глюкоза през клетъчната мембрана. Това може да се дължи на по-доброто фиксиране на инсулина към неговите рецептори, тъй като метформин не е ефективен при диабетици, при които няма остатъчна секреция на инсулин. Намалена абсорбция на глюкоза в червата се наблюдава само при животни.
За разлика от сулфонилурейните продукти, метформин практически не причинява хипогликемия, тъй като не променя значително концентрациите на инсулин. Това свойство да не повишава нивата на инсулин е важно при лечението на затлъстели диабетици с неинсулинозависим диабет.
Метформин причинява 10-20% намаляване на окисляването на мастните киселини и леко увеличаване на окисляването на глюкозата. За разлика от фенформин (първият бигуанин, въведен в клиниката), метформин не инхибира окисляването на митохондриалния лактат, освен ако плазмените концентрации не са прекомерни (например при пациенти с бъбречна недостатъчност) и/или има хипоксия.
От клинична гледна точка метформинът намалява хипергликемията на гладно и след хранене. Намаляването на глюкозата на гладно е 25-30%. За разлика от сулфонилурейните продукти, метформин рядко причинява хипогликемия. Освен това не причинява наддаване на тегло и всъщност може да причини умерена загуба на тегло поради медикаментозен анорексичен ефект. Метформин също намалява плазмените LDL, като леко понижава триглицеридите и холестерола. Пациентите, лекувани с метформин, показват значително подобрение на HbA1c и подобрение в липопротеиновия профил, особено ако първоначално е бил променен.
Фармакокинетика: Метформин се прилага перорално. Неговата бионаличност е 50-60%. След перорална доза метформин (забавено освобождаване), максималните концентрации се постигат на 7 часа, а плазмените нива са с 20% по-ниски от тези, наблюдавани след същата доза от забавено лекарство. Абсорбцията на лекарството е идентична, ако 2000 mg се прилагат в една доза със забавено освобождаване, сякаш същата доза се прилага в две нормални таблетки. Храната леко забавя абсорбцията на конвенционалните таблетки метформин. Въпреки това се препоръчва лекарството да се приема по време на хранене. За разлика от това, храната увеличава степента на абсорбция на метформин в таблетки със забавено освобождаване (от измерванията на AUC) с 50%, въпреки че Tmax и Cmax остават непроменени.
Метформин се разпространява бързо в периферните тъкани и течности и по-бавно в еритроцитите. Най-високите концентрации на лекарството се откриват в бъбреците, черния дроб и слюнчените жлези. метформин не се метаболизира в черния дроб или се свързва с плазмата или чернодробните протеини.
Метформин се елиминира чрез бъбреците, предимно неметаболизиран, чрез тръбен процес. Следователно катионните лекарства могат да променят неговата тубулна секреция. 10% от дозата се екскретира с изпражненията, докато 90% го прави през бъбреците в рамките на 24 часа след приложението. Елиминационният полуживот е около 17,6 часа.
Метформин може да се натрупва при пациенти с CrCl
Токсичност: Проучванията за хронична токсичност при мишки (с продължителност 91 седмици) и при плъхове (104 седмици) с дози 4 пъти по-високи от тези, използвани в клиниката, не са наблюдавали данни за канцерогенеза и при двата вида. Въпреки това, при женски плъхове, лекувани с 900 mg/kg/ден, се наблюдава повишена честота на доброкачествени полиди в маточната строма.
Не са наблюдавани кластогенни ефекти при нито един от тестовете за мутагенеза „in vitro“ или „in vivo“.
ПОКАЗАНИЯ И ДОЗИРОВКА
Диабет тип II
Перорално приложение (стандартни таблетки)
- Възрастни: препоръчителните дози са 500 mg два пъти дневно. Тази доза може да бъде увеличена до 1000 mg/два пъти дневно.
Метформин ще се използва изключително в случаи на зрял диабет, неусложнен с кетоза, когато опитите за овладяване на заболяването само с диета или с диета плюс сулфонилурейни продукти са неуспешни.
Перорално приложение (таблетки с удължено освобождаване)
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯЕ Y. ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ
Няма известни данни за интоксикация, когато метформин се използва в предложената доза.
В случай на масивно поглъщане и ако това е скоро, трябва да се направи стомашна промивка. Балансът на въглеводородите (кръвната захар и др.) Ще бъде контролиран. Ще се наблюдават нивата на урея, креатинин, лактати и електролити в кръвта. Внимание към пулса и кръвното налягане. Нарушенията на електролитите ще бъдат коригирани. Ще се третира като лактатна ацидоза, ако лактатите са по-големи от 5 mEq/l и намаляването на анионите надвишава 7 mEq/l.
Метформин е класифициран в категория Б риск от бременност. Метформин не е тератогенен при плъхове и зайци, с дози между 2 и 6 пъти по-високи от използваните в клиниката. Освен това изглежда, че това лекарство не преминава плацентарната бариера. Въпреки това не са провеждани контролирани проучвания при бременни жени.
Метформин се екскретира в млякото, като достига нива, подобни на тези, получени в плазмата. Поради потенциала да предизвика хипогликемия при кърмачето, се препоръчва да се преустанови приема на метформин по време на кърмене. .
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Едновременното приложение на метформин с други антидиабетни лекарства, по-специално с инсулин и сулфонилурейни продукти, повишава хипогликемичната активност на последния при пациенти с диабет.
Въпреки че акарбозата може да забави скоростта и степента на абсорбция на метформин, това взаимодействие не изглежда клинично значимо.
Фуроземид повишава концентрацията на метформин в кръвта и плазмата с 22% и AUC с 15%, без значителни промени в бъбречния клирънс на метформин. От друга страна, метформин намалява максималните концентрации на фуроземид в плазмата и кръвта съответно с 31% и 12%, а полуживотът на елиминиране на фуроземид също намалява с 32%, въпреки че бъбречният клирънс не се влияе.
Някои лекарства, прилагани едновременно с метформин, могат да увеличат риска от лактатна ацидоза. Катионни лекарства, които се елиминират чрез бъбречна тубулна секреция, като амилорид, циметидин, дигоксин, дофетиледа, митодрин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин, могат да намалят елиминирането на метформин, като се конкурират в процес общ тръбен лагер.
Антиаритмичното лекарство дофетилид не се препоръчва при пациенти, лекувани с катионни лекарства, тъй като метформин може да повиши плазмените концентрации на дофетилид.
Наблюдавано е взаимодействие между циметидин и метформин с 60% увеличение на Cmax на метформин и 40% увеличение на AUC. Други лекарства, антагонисти на H-2, като фамотидин и низатидин, изглежда взаимодействат по-малко от циметидин, поради по-малко тубулна екскреция.
Концентрациите на лактат в кръвта и съотношението лактат/пируват се увеличават, когато метформин се прилага едновременно с кортикостероиди (напр. Хидрокортизон). Високите концентрации на млечна киселина са свързани с по-висока степен на заболеваемост. От друга страна, кортикостероидите също повишават плазмената глюкоза със съответната загуба на гликемичен контрол.
В проучване с единична доза на взаимодействията между метформин и нифедипин при нормални доброволци се наблюдава едновременното приложение на нифедипин за повишаване на плазмените концентрации и AUC на метформин съответно с 20% и 9%, с увеличаване на количеството метформин, екскретиран в урина. Елиминационният полуживот не е засегнат. Изглежда, че нифедипин увеличава абсорбцията на метформин, факт, който трябва да се вземе предвид, ако и двете лекарства се прилагат едновременно.
Пациентите на антидиабетно лечение могат да имат хипогликемия, ако каптоприл или еналаприл се прилагат едновременно. Механизмът на това взаимодействие не е известен, въпреки че се смята, че се дължи на повишена чувствителност към инсулин. Следователно, приложението на АСЕ инхибитори може да изисква намаляване на антидиабетните дози.
Като инхибират синтеза на простагландин Е2, салицилатите могат индиректно да увеличат секрецията на инсулин. По този начин салицилатите могат да понижат нивата на кръвната глюкоза. В големи дози салицилатите отделят окислителното фосфорилиране, причинявайки изчерпване на чернодробния и мускулния гликоген и причинявайки хипергликемия и гликозурия. По този начин след предозиране аспиринът може да причини хипо или хипергликемия. Прилагането на големи дози аспирин трябва да се избягва при пациенти, лекувани с антидиабетни лекарства.
Бета-блокерите упражняват сложна поредица от ефекти върху регулирането на глюкозата, показвайки фармакодинамични смущения с всички антидиабетни лекарства. Бета-блокерите могат да удължат хипогликемията, като пречат на мобилизирането на запасите от гликоген или хипергликемията, като инхибират секрецията на инсулин и намаляват тъканната чувствителност към инсулина. Бета-блокерите могат също да маскират някои от симптомите на хипогликемия като тахикардия и тремор. Пациентите, получаващи едновременно бета-блокери и антидиабетици, трябва да бъдат наблюдавани за неподходящ отговор. Кардиоселективните бета-блокери като ацебутолол, атенолол или метопролол причиняват по-малко проблеми от другите бета-блокери, въпреки че могат да маскират симптомите на хипогликемия.
Тиазидните диуретици могат да намалят глюкозната чувствителност, което води до непоносимост към глюкоза и хипергликемия. Хипокалиемията, произведена от тиазидни диуретици, също може да причини хипергликемия. Поради тази причина съществува потенциално взаимодействие между тиазидните диуретици и всички антидиабетни лекарства. Тази намеса може да причини загуба на гликемичен контрол, така че е необходимо внимателно наблюдение на пациентите, лекувани с двата вида лекарства.
Наблюдавани са нарушения на кръвната захар. включително хипогликемия и хипергликемия при пациенти, лекувани едновременно с хинолони и антидиабетни лекарства. Препоръчва се внимателен гликемичен контрол, ако хинолоните се прилагат на пациенти с диабет.
Лекарствата, които индуцират хипергликемия, могат да причинят временна загуба на гликемичен контрол. Тези лекарства включват фенитоин. Трябва да се наблюдават диабетици, лекувани с това антиепилептично лекарство.
Тъй като метоклопрамид и цизаприд увеличават скоростта на изпразване на стомаха, те могат да повлияят абсорбцията на глюкоза при пациенти с диабет, което от своя страна може да повлияе на клиничния отговор на хипогликемични агенти. Антидиабетните дози може да изискват пренастройка, ако пациентите едновременно получават прокинетични лекарства .
Фенотиазините, особено хлорпромазин, могат да повишат кръвната захар. Пациентите, лекувани с антидиабетни лекарства, трябва да бъдат наблюдавани, за да се види дали въвеждането на лечение с тези психоактивни лекарства причинява загуба на контрол на диабета. Трябва да се определят нивата на глюкозата, ако лечението с MAOS започне при пациенти с диабет, тъй като проучванията при животни предполагат, че MAOS може да стимулира секрецията на инсулин. Доказано е, че инхибиторите на моноаминооксидаза тип А удължават хипогликемичния отговор на инсулин и сулфонилурейни продукти.
Тиреоидните хормони играят много важна роля в регулирането на метаболизма на въглехидратите, в глюконеогенезата, мобилизирането на запасите от въглехидрати и синтеза на протеини. Може да се наложи коригиране на дозите антидиабетни средства, ако се добави или преустанови лечение, основаващо се на хормони на щитовидната жлеза.
Изониазид може да повиши нивата на кръвната захар. Пациентите, лекувани с антидиабетни лекарства, трябва да бъдат наблюдавани за загуба на метаболитен контрол при започване на лечение с това лекарство.
Диазоксидът увеличава кръвната захар. Следователно има фармакодинамично взаимодействие между това лекарство и всички антидиабетни лекарства.
Естрогените и прогестагените, включително оралните контрацептиви, намаляват глюкозния толеранс. Диабетиците, които са подложени на контрацептивно лечение, трябва да бъдат внимателно наблюдавани, за да се провери дали се поддържа добър гликемичен контрол. Промени в глюкозния толеранс са наблюдавани при пациенти, лекувани с> 50 µg етинил естрадиол на ден. Наличието или отсъствието на прогестаген може да повлияе на този ефект. Пациентите, подложени на хормонозаместителна терапия, трябва да бъдат внимателно наблюдавани
Прилагането на анаболни стероиди или андрогени при пациенти, лекувани с антидиабетни лекарства, може да увеличи риска от хипогликемия. Андрогените имат ефект върху метаболизма на въглехидратите и могат да повишат нивата на глюкозата на гладно. Тези ефекти не се наблюдават при нормални субекти. Трябва да се проследяват нивата на глюкоза за възможна хипогликемия, ако андрогените се прилагат едновременно с метформин.
Псевдоефедринът и други симпатомиметични амини могат да повишат нивата на кръвната глюкоза чрез стимулиране на β-2 рецепторите, което води до повишена гликогенолиза. След това може да възникне взаимодействие, ако симпатомиметици се прилагат на диабетици, лекувани с хипогликемични лекарства, и поради това трябва да се наблюдава възможна загуба на гликемичен контрол.
По принцип адренергичните агенти увеличават усвояването на глюкоза от мускулните клетки. Поради тази причина амфетаминът, декстроамфетаминът, дексфленфлураминът или фенфлураминът могат да усилят действието на някои антидиабетни средства. Тези лекарства обаче могат да се използват при диабет, докато нивата на глюкоза в кръвта се следят внимателно.
Метформин може да причини намаляване на пероралната абсорбция на витамин В12 чрез конкурентно блокиране на свързването на присъщия комплекс фактор-витамин 12 с неговия рецептор, който зависи от калция. Това взаимодействие рядко води до пернициозна анемия, която е обратима, когато метформин се преустанови или се допълни с цианокобаламин или витамин В12. Някои хора изглеждат по-предразположени към това взаимодействие от други. Препоръчва се хематологично наблюдение с определяне на хематологични параметри при пациенти, подложени на хронично лечение с метформин.
Ниацинът пречи на метаболизма на глюкозата и може да причини хипергликемия. Ако се започне лечение с ниацин, пациентите трябва да бъдат наблюдавани, за да се коригира загубата на гликемичен контрол
Хромът, който е част от молекулата на глюкозния толерантен фактор (GTF), изглежда улеснява свързването на инсулина с тъканните инсулинови рецептори и насърчава метаболизма на глюкозата. Тъй като употребата на хром може да причини намаляване на кръвната глюкоза, пациентите, лекувани с антидиабетни лекарства (инсулин, метформин, сулфонилурейни продукти, тиазолидинони и др.), Може да се нуждаят от пренастройка на дозата. Препоръчва се внимателно проследяване на нивата на кръвната захар.
Баклофен може да повиши нивата на кръвната захар. Антидиабетните дози може да изискват пренастройка, ако се прилагат едновременно с това лекарство.
Пентамидинът може да бъде токсичен за клетките на панкреаса. Лечението с пентамидин може да доведе до хипогликемия, първо последвана от хипергликемия, ако лечението е продължително. Пациентите на антидиабетно лечение може да се нуждаят от корекции на дозата, ако започне лечение с пентамидин.
Прилагането на октреотид при пациенти, лекувани с перорални антидиабетни средства или инсулин, може да причини хипогликемия поради намаляване на чревната подвижност, което води до намаляване на нивата на глюкоза след прандиал. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани, ако и двете лекарства се прилагат едновременно.
Промените в хранителните навици и загубата на тегло, свързани с лечението с орлистат, могат да подобрят метаболитния контрол при пациенти със затлъстяване, страдащи от диабет, ефект, който може да се добави към антидиабетните ефекти на метформин и други антидиабетни лекарства, поради което може да се наложи коригиране на дозата.
Концентрациите на лактат в кръвта в съотношението лактат/пируват се повишават, когато алкохолът се консумира едновременно с лечение с метформин. Алкохолът също увеличава риска от хипогликемия.
The Aesculus hippocastanum (конски кестен) може да взаимодейства с антидиабетни лекарства, увеличавайки хипогликемичния си ефект. Механизмът на това взаимодействие не е добре известен и няма клинична документация за това взаимодействие. The Cimicifuga racemosa, (Black cohost) е доказано, че растението, използвано за лечение на дисменорея, усилва хипогликемичните лекарства при животните. Следователно тази билка трябва да се използва с повишено внимание, ако се използва при пациенти с диабет, като често се определят нивата на кръвната захар. Понастоящем няма клинична документация в подкрепа на това взаимодействие. Чесън ( Allium sativum ) повишава нивата на инсулин в кръвта, увеличавайки риска от хипогликемия при пациенти, лекувани с перорални антидиабетни лекарства или инсулин. Необходима е допълнителна бдителност, ако това растение се използва редовно.
НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ
Метформин обикновено се понася добре. Описани са някои случаи на храносмилателна непоносимост: (гадене, повръщане, диария) през първите дни на лечението, с лек характер и които не изискват прекъсване на приема на лекарството.
Тези нежелани реакции обикновено изчезват, като приемате лекарството по време или след хранене.
В мета-анализ на ефектите на метформин върху честотата на рака, извършен при 1 535 000 пациенти, беше установено, че това лекарство намалява честотата на рак като цяло и на рак на яйчниците, черния дроб, панкреаса, гърдата и дебелото черво.