идеи

  • Субекти
  • Обобщение
  • Главен
  • MSC АДИПОГЕНЕЗА
  • MSC И КОМБОРИТЕТИТЕ НА ЗАТЪЛВАНЕТО
  • ЕПИГЕНЕТИКА В ОТНОШЕНИЯТА МЕЖДУ АДИПОГЕНЕЗА И МСК ЗАТЪЛВАНЕ
  • КОМПЛЕКСНОСТ НА МСК АДИПОГЕНЕЗА КАТО ПОТЕНЦИАЛНА ТЕРАПЕВТИЧНА ЦЕЛ НА ЗАТЪЛВАНЕ
  • БЪДЕЩИ НАСОКИ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Субекти

  • Мезенхимни стволови клетки
  • Изследване на стволови клетки

Обобщение

Главен

Затлъстяването е сложно медицинско състояние, характеризиращо се с натрупване на излишни телесни мазнини. 1 Нарастващата честота на затлъстяване се превърна в основен проблем на общественото здраве в световен мащаб 2, 3, 4, особено тъй като затлъстяването е основен рисков фактор за диабет тип 2, дислипидемия, хипертония, инсулт и сърдечно-съдови заболявания. 2, 3 Затлъстяването също увеличава риска от някои видове рак, 5, 6 и има съобщена връзка с някои психиатрични разстройства. 7, 8 Това силно нарастване на затлъстяването и свързаните с него здравословни усложнения доведе до множество стратегии за управление, включително модификации на начина на живот, лекарствена терапия и хирургични подходи. Управлението на начина на живот обаче има ограничени ефекти и много лекарства за затлъстяване са изтеглени поради неблагоприятни странични ефекти. 2 Следователно, най-ефективната терапия за тежко затлъстяване е инвазивната бариатрична хирургия, която има свои присъщи рискове и остава спорна по отношение на дългосрочната ефикасност и безопасност на процедурата. 9, 10, 11, 12

Основната патофизиология на затлъстяването остава слабо дефинирана и се провеждат проучвания относно потенциалните роли на МСК в управлението на затлъстяването и тяхната безопасност и ефикасност в клиничните условия. Този преглед анализира сегашното разбиране за връзката между SCD и затлъстяването и възможните му клинични последици.

MSC АДИПОГЕНЕЗА

MSCs са мултипотентни клетки, които могат да се диференцират в различни клетки от мезодермалната линия, включително адипоцити, 21 и да трансдиференцират в специализирани клетки от ендодермалната и ектодермалната линия. 22 MSCs също бяха приписани с имуномодулиращи свойства, които биха могли да бъдат от полза за пациентите, проявяващи неблагоприятен имунен отговор от автоимунни заболявания присадка срещу гостоприемник. 23, 24, 25 Тези мултипотентни възможности на МСК и техният терапевтичен потенциал са подтикнали много клинични и предклинични проучвания на базирана на МСК терапия за различни заболявания, с обнадеждаващи резултати, докладвани досега. 26, 27

От друга страна, ролите на MSC при затлъстяването остават зле дефинирани и по-доброто разбиране на механизмите, регулацията и резултатите от адипогенезата е от решаващо значение за развитието на MSC-базирани лечения за затлъстяване. Въпреки че адипогенезата е многоетапен процес, включващ много клетъчни междинни продукти, за практически цели той може да бъде разделен на две основни фази (Фигура 1). 28, 29, 30, 31, 32 По време на фазата на определяне мултипотентните MSC се диференцират в преадипоцити, ангажирани с адипогенната линия. 28, 29, 30, 31, 32 При определяне фибробластните преадипоцити се превръщат в сферични зрели адипоцити във фазата на крайната диференциация. 28, 29, 30, 31, 32 В резултат на това адипоцитите могат да синтезират и транспортират липиди, да секретират специфични за адипоцитите протеини и да изразяват механизмите, необходими за инсулиновата чувствителност. 28, 29, 30, 31, 32

Изображение в пълен размер

Механизмите, които управляват адипогенезата на MSC, са доста сложни и основните сигнални пътища се сближават, за да регулират различни транскрипционни фактори, като например активиран рецептор на пероксизомен пролифератор гама (PPAR-гама) и различни членове на свързващите протеини./EBPs) (Фигура 1). 30, 31, 32, 33, 34 PPAR-гама е ядрен хормонален рецептор и ключов регулатор на адипогенезата, 35, 36, включително in vitro адипогенеза на ембрионални стволови клетки (ES) и ембрионални фибробласти. 37, 38 По-специално, Rosen et al 38 създават химерни мишки, получени от ES-клетки от див тип и клетки с хомозиготна делеция на PPAR-гама, и използват този подход за отглеждане на нормални тъкани от селекция от клетки с различни генотипове. 38 Като показват изключването на PPAR-гама нулеви клетки от възрастни мастни тъкани, но не и няколко други развити тъкани, авторите заключават, че PPAR-гама е необходим за адипогенеза in vivo. 38

По отношение на важните сигнални пътища за адипогенезата, сигнализацията Wnt/бета-катенин е един от най-важните и най-добре проучени. 46, 47 Активирането на сигнализиране на Wnt/бета-катенин инхибира адипогенезата, 48, 49, 50, докато блокирането на ендогенното сигнализиране на Wnt насърчава адипогенната диференциация, 49, 51 предполагайки, че Wnts действа като спирачка за адипогенезата. Предполага се, че Wnt10b е най-важният ендогенен регулатор на адипогенезата, 49 с трансгенни мишки, свръхекспресиращи Wnt10b от специфичния за адипоцитите промотор FABP4 (мишки FABP4-Wnt10b), показващ намалено затлъстяване и резистентност към индуцирано затлъстяване. Освен това, Wright et al 52 съобщават, че експресията на Wnt10b в мастната тъкан на ob/ob мишки, използвайки FABP4-Wnt10b трансген, намалява затлъстяването при тези мишки. По-нататък тези автори демонстрират, че Wnt10b предпазва от генетично затлъстяване при мишки поради извънматочна експресия на агути (А и). 52

Последните данни показват, че сигнализирането на таралеж (Hh) играе важна роля в адипогенезата на MSC, като активирането на това сигнализиране нарушава процеса на диференциация. 53, 54 Fontaine et al 55 също показват, че Hh сигнализирането намалява по време на диференциацията на адипоцитите от човешки MSCs, получени от мастна тъкан, и че активирането на Hh сигнализиране променя морфологията на адипоцитите и чувствителността към инсулин, но инхибирането на това сигнализиране не е достатъчно, за да предизвика адипогенеза. 55 В други проучвания Suh et al 54 показват, че инхибирането на Hh сигнализиране увеличава адипогенната диференциация в миши 3T3-L1 преадипоцити, докато Cousin et al 56 установяват, че намаляването на Hh сигнализирането не е достатъчно, за да предизвика адипогенеза в същия тип клетки. Следователно, въпреки че антиадипогенната роля на Hh сигнализирането изглежда е установена, ефектът от инхибирането на тази сигнализация върху адипогенезата остава спорен. 57

Суперсемейството на бета-трансформиращия растежен фактор (TGF) проявява разнообразни действия в много клетъчни типове, включително MSC и адипоцити, с TGF-бета сигнализиране чрез лиганди на костен морфогенетичен протеин (BMP) за регулиране на адипогенезата. 58, 59 Ignotz et al 60 освен това демонстрира, че TGF-бета инхибира диференциацията на адипоцитите на 3T3-L1 клетки, докато Zhou et al 61 демонстрира, че кооперативната сигнализация на TGF-бета/Wnt може да инхибира адипогенезата при човешки MSC. Изглежда, че TGF-бета има антиадипогенен ефект върху MSC, въпреки че ефектите на BMP върху адипогенезата се различават между различните клетъчни типове и BMP лиганди. 62 Например, BMP2 инхибира адипогенезата в стромалната клетъчна линия на човешкия мозък hMS, 63 но насърчава адипогенезата в мишата мезенхимна стволова клетъчна линия C3H10T1/2. 64, 65 Освен това BMP7 насърчава адипогенезата в човешките MSC 66, докато BMP4 играе тази роля в C3H10T1/2 клетки. 67 Необходими са допълнителни проучвания, за да се определят механизмите, чрез които сигнализирането на TGF-бета/BMP влияе на адипогенезата и въздействието на такива находки при различни клетъчни типове.

И накрая, сигнализирането за инсулиноподобен растежен фактор (IGF) също е важно за адипогенезата. Счита се, че IGF-1 стимулира адипогенезата, 68 и Holzenberger et al 69 демонстрират силен дефицит на растеж в мастната тъкан на мишки, генерирани да имат много ниски нива на IGF-1 рецептор. Точните роли и механизми на IGF сигнализирането в MSC адипогенезата обаче все още са неясни.

Пълният обхват на транскрипционните контролни и сигнални пътища, които управляват адипогенезата на MSC, не е добре дефиниран и реализацията на базирани на MSC терапевтични стратегии за затлъстяване разчита на текущи и бъдещи проучвания за допълнително изясняване на тези механизми.

MSC И КОМБОРИТЕТИТЕ НА ЗАТЪЛВАНЕТО

Таблица в пълен размер

ЕПИГЕНЕТИКА В ОТНОШЕНИЯТА МЕЖДУ АДИПОГЕНЕЗА И МСК ЗАТЪЛВАНЕ

Епигенетиката е бързо развиваща се област на изследване и остава много да се научи, преди да се разберат напълно епигенетичните механизми в играта при адипогенеза и затлъстяване на МСК. 113 Очакват се още проучвания, които да отворят възможности за ново ниво на възможности за лечение на затлъстяването.

КОМПЛЕКСНОСТ НА МСК АДИПОГЕНЕЗА КАТО ПОТЕНЦИАЛНА ТЕРАПЕВТИЧНА ЦЕЛ НА ЗАТЪЛВАНЕ

Схематична диаграма на бяла, кафява и бежова адипогенеза. Диференцираните адипоцити от мезенхимни стволови клетки (MSC) традиционно се класифицират като бели адипоцити или кафяви адипоцити. Белите адипоцити играят ключова роля в съхранението на енергия, докато кафявите адипоцити са специализирани за разход на енергия. Забележително е, че последните проучвания показват, че трети тип адипоцити, а именно бежови адипоцити, с функции, подобни на функциите на кафявите адипоцити и евентуално трансдиференцирани от зрели бели адипоцити или бели прекурсори. Препоръчва се и обратимо трансдиференциране между бели и бежови адипоцити и между бели и кафяви адипоцити.

Изображение в пълен размер

БЪДЕЩИ НАСОКИ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение, MSCs са обещаващ терапевтичен вариант за затлъстяване в бъдеще и се надяваме, че по-нататъшните проучвания ще изяснят действащите механизми във връзката между MSC адипогенезата и затлъстяването, което в крайна сметка ще доведе до нови терапевтични възможности.