Всеки шести пациент с фоликуларен лимфом, вид тумор, който няма лечение, показва мутации в RagC, един от гените във важния метаболитен път за mTOR протеина. Изследване на Националния център за изследване на рака потвърждава, че мутацията е причина, а не последица от заболяването.

връзка

Алехо Ефеян, ръководител на групата за метаболизъм и клетъчна сигнализация на CNIO, и Ана Ортега-Молина, първи автор на изследването / CNIO

Ракът използва голям брой ресурси за растеж: от нестабилността в генома си до възпаление, чрез създаването на нови кръвоносни съдове, използването на микросредата, която заобикаля тумора, или използването на механизми, които му позволяват да бъде „безсмъртен“, наред с други.

В Националния център за изследване на рака (CNIO), Групата за клетъчен метаболизъм и сигнализация, която ръководи Алехо Ефеян проучване как ракът използва един от тези ресурси, хранителни вещества, в собствена полза, фокусиране върху важен метаболитен път, който координира гена mTOR.

Сега неговият екип идентифицира в списание Nature Metabolism ролята на този път като произход на фоликуларни лимфоми и предлага проучване в бъдещи изследвания на a възможна терапевтична стратегия с лекарство, което вече е в клиниката за други тумори.

Фоликуларният лимфом е вид рак, който се появява в белите кръвни клетки на лимфната система

Фоликуларният лимфом е вид рак, който се появява в белите кръвни клетки на лимфната система и е следствие от неконтролирания растеж на тези клетки на имунната система. Среща се между 5 и 7 случая на 100 000 жители, това е вторият най-често срещан тип лимфом и честотата му се увеличава. Това е рак с дълго оцеляване поради бавната му прогресия, но за който няма лечение: с течение на времето много пациенти спират да реагират на малкото налични лечения.

Неговата причина и произход се открива в имунната система. За да отговорят на атаката на патоген (например вирус или бактерия), различните клетки, които са част от тази система (В клетки, Т клетки, макрофаги) се размножават и организират като армия, за да атакуват патогена. Тази армия сглобява комуникационна архитектура между клетките, която се демонтира, когато патогенът е елиминиран и имунният отговор трябва да приключи.

Въпреки това, в някои случаи тази архитектура се запазва по ненормален начин, растежът на В-клетките, които са участвали в този отговор, излиза извън контрол и води до тумор, фоликуларни лимфоми. Генетичните причини за това явление все още не са ясни.

Подвеждащи сигнали за наличието на хранителни вещества

Изследователите бяха забелязали това един на всеки шест пациенти с фоликуларен лимфом има RagC мутации, ген в mTOR сигналния път. MTOR може да се определи като клетъчен проводник, тъй като интегрира и координира множество молекулярни сигнали, които идват до него чрез различни информатори, за да разрешат клетъчния растеж. Точно един от информаторите на mTOR сигналния път е RagC, който действа като превключвател за включване/изключване, който допринася за факта, че mTOR задейства растежа на клетките само в присъствието на хранителни вещества и енергия, необходими за осигуряване на растежа на батальона от клетки В-клетки.

За да разберат дали RagC мутациите стоят зад произхода на фоликуларните лимфоми и не са просто следствие от генетичния хаос на тумори с множество мутации, изследователите на CNIO са работили с два модела мишки: първият е класически модел за изследване на това заболяване, което показва хромозомна транслокация, която се среща в по-голямата част от случаите на фоликуларен лимфом. Вторият е създаден с новата техника за редактиране на гени CRISPR-Cas9, при което в допълнение към транслокацията изследователите индуцират мутацията в RagC.

Един на всеки шест пациенти с фоликуларен лимфом има RagC мутации

„Това, което видяхме е, че с мутацията, която сме предизвикали в RagC, този ген винаги е в„ включен режим “, обяснява Ефеян, ръководител на групата и основен автор на изследването. "Това кара В-клетките - добавя експертът -, които са участвали в имунен отговор, да вярват, че имат хранителни вещества, за да растат и го правят неконтролируемо. Нашето проучване потвърждава, че мутациите в RagC са в основата на заболяването и следователно, ние сме изправени пред първите доказателства за тумор-насърчаваща активност на RagC и на целия набор от гени, които информират mTOR за наличието на хранителни вещества за растеж ".

Терапии срещу „глухота“, причинени от мутации в RagC

Изследователите се интересуват от проучване на този маршрут, тъй като той има фармакологична интервенция, която, ако бъде потвърдена чрез бъдещи проучвания, може да позволи трансфер до клиниката с известна скорост: mTOR инхибитори като рапамицин, който вече е одобрен за други видове тумори, като рак на бъбреците, който, като изключва този път, предотвратява необичайно поведение.

„Когато лекуваме с рапамицин на мишки с мутации в RagC, те са имали продължителен положителен отговор, живеели по-дълго и с по-малко агресивни лимфоми”, Коментира той Ана Ортега-Молина, първи автор на това произведение. "Въпреки че тези лечения не означават пълно излекуване, забавянето в прогресията на тумор, който и без това е бавен сам по себе си, може да има големи последици за оцеляването на пациентите".

"Когато лекувахме мишки с RagC мутации с рапамицин, те имаха продължителен положителен отговор", казва Ортега-Молина.

Въпреки че само лимфомите с RagC мутация показват траен отговор, също мишките, които съдържат само хромозомната транслокация, реагират положително на терапията, което потвърждава, че mTOR пътят е важен при всички фоликуларни лимфоми, независимо от техния източник.

Въпреки че не е известно със сигурност, изследователите смятат, че фактът, че тази аномалия засяга особено В-клетките, които са участвали в имунен отговор, може да се дължи на факта, че ускорената способност за пролиферация е характерна за този тип клетки, от които те се нуждаят да видим как армията им се увеличава възможно най-бързо, когато тялото е изправено пред заплаха, което ги прави по-чувствителни към липса на хранителни вещества и мутации в този ген.

Това, което е изненадващо за изследователите, е това, поради мутацията в RagC, тези клетки изглеждат „глухи“ за всички видове клетъчни комуникационни сигнали, не само онези, които карат да вярват, че има хранителни вещества, налични за растеж, но и тези, които предупреждават, че патогенът, на когото смятат, че реагират, вече е под контрол и армията трябва да се разоръжи.

„Ако искаме да ги атакуваме с терапии, които елиминират сигналите от тяхната среда, така че те да спрат да се разпространяват, би трябвало да идентифицираме тези, които са безразлични към тази стратегия, и да се опитаме да отстраним тази глухота, така че терапиите да имат ефект“, заключава заключението. Ефеян.

В бъдещи линии на изследване изследователите искат да определят значението на пътя на mTOR за други тумори и дали диетичните модификации биха могли да помогнат за подобряване на отговора, тъй като функцията на RagC е да активира, когато има хранителни вещества и да изключи, когато няма хранителни вещества има.

Библиографска справка: