мастната

Идентифицирането на процесите на регулиране на възпалението в мастната тъкан е от ключово значение за напредъка на изследванията на метаболитните заболявания. В този ред изследователи от CIBERDEM в Institut d'Investigació Sanitària Pere Virgili (IISPV) са идентифицирали нов механизъм, чрез който метаболитът, който участва в регулацията на енергията в клетките, също е способен да регулира мастното възпаление на тъканите, което се случва в затлъстяване и диабет.

Публикувано в престижното списание Nature Immunology, работата, ръководена от Джоан Вендрел и Соня Фернандес-Веледо - изследователи в IISPV, Hospital Universitari Joan XXIII de Tarragona, Universitat Rovira y Vigili и CIBERDEM - анализира ролята на сукцината, метаболит, известен със своите енергийни функции в митохондриите и което от своя страна е способно да действа извън клетката, сякаш е хормон (чрез рецептор), модифицирайки енергийния метаболизъм.

Повечето изследвания приписват на сукцината стимулираща роля при възпалителни процеси и в активирането на имунната система. В други проучвания вече е доказано, че пациентите със затлъстяване и диабет, при които има хронична нискостепенна инфлация, имат повишени нива на сукцинат в кръвта.

Според изследователя на CIBERDEM Соня Фернандес-Веледо, „ние сме изследвали функцията на сукцинат и неговия рецептор SUCNR1 в макрофагите, специфичен клетъчен тип, който е основен за появата на измененията, наблюдавани в мастната тъкан на пациенти със затлъстяване и диабет“, подчертавайки, че клетките на имунната система, "могат да действат по двоен начин, или благоприятствайки възпалителните процеси - макрофаги тип М1 - или улеснявайки противовъзпалителната и възстановяваща среда, отговорна за дезактивирането на възпалителните процеси чрез процес, известен като разрешаване на възпалението, които са тип М2 ".

Баланс на макрофагите, ключов за имунната система

Балансът между тези два вида макрофаги (М1 и М2) е от съществено значение за правилното функциониране на имунната система, тъй като възпалението е защитна реакция на тялото, но когато продължава, е вредно. В мастната тъкан на пациентите със затлъстяване преобладава възпалителният процес (свързан с увеличаване на макрофагите тип М1), който се задържа с течение на времето, произвеждайки така нареченото нискостепенно хронично възпаление, което стои зад много усложнения, свързани със затлъстяването, като повишена сърдечно-съдова смъртност или поява на диабет.

Има изследвания, които предполагат, че една от основните причини за това възпаление при затлъстели индивиди е неспособността им да спрат и да разрешат това възпаление. В това проучване, обяснява изследователят от CIBERDEM, „сукцинатът (и неговият рецептор SUCNR1) е идентифициран за първи път като основни участници в разрешаването на възпалението. Чрез комбиниране на основни проучвания в трансгенни животински модели и проучвания при пациенти, ние потвърдихме значението на този нов механизъм във възпалителния процес на мастната тъкан при затлъстяване ".

Миши модел без сукцинатен рецептор

Изследователите са генерирали мишка, чиито макрофаги нямат сукцинатния рецептор SUCNR1. Противно на очакваното, липсата на този рецептор, по-специално в макрофагите, причинява по-голяма степен на възпаление в мастната им тъкан, по-лош глюкозен толеранс и по-голяма инсулинова резистентност, основни условия за развитието на диабет. Освен това тези мишки са по-податливи на развитие на затлъстяване в отговор на мазна диета.

В това проучване изследователите показват, че сукцинатът има двоен ефект, като се намесва в разрешаването на възпалителния процес. Този процес представлява нов механизъм за контрол на възпалението, при който този метаболит би действал едновременно като алармен сигнал в отговор на клетъчно увреждане/стрес (молекули, известни като "алармини") и молекула на "успокояване" на възпалението ("резолвин").

Проучванията с пациенти потвърждават наблюденията, открити в животинския модел. По този начин, когато макрофагите са изложени на сукцинат, възпалителните процеси намаляват при здрави индивиди, факт, който не се наблюдава при изследване на пациенти със затлъстяване, което показва, че при затлъстяването има дефицит на отговор от този тип клетки, който предотвратява възпалението на вашия мастната тъкан е правилно разрешена.

„Любопитното е, че пациентите със затлъстяване имат по-високи нива на сукцинат в кръвта, което ни кара да мислим, че те имат резистентност към него, както се случва с други хормони като инсулин. Тяхната мастна тъкан става нечувствителна към ефектите на този метаболит, дори ако е на високи нива ", посочват отговорниците за изследването.

Възстановяването на физиологичната функция на SUCNR1 представлява нова терапевтична стратегия за лечение на затлъстяването и свързаните с него заболявания, главно инсулинова резистентност и диабет тип II. „Нашите резултати представляват промяна на парадигмата, тъй като идентифицирахме сукцинат като ключов метаболит в разрешаването на възпалението. Резултатът от това откритие не е изключителен за метаболитни заболявания като затлъстяване и диабет и може да бъде разширен и върху други възпалителни заболявания и на имунната система.Нашата група ще продължи да работи за изучаване на физиологията на оста сукцинат-SUCNR1 и неговите последици в метаболитни патологии ”, казва Соня Фернандес-Веледо.

Това проучване е сътрудничило и на университета Рей Рей Хуан Карлос, Института за биомедицински изследвания на Алберто Солс и Института за биомедицински изследвания в Барселона (IRB).

Справочна статия:

Ноелия Кейран, Виктория Чеперуело-Малафре, Енрике Калво, Мария Изабел Ернандес-Алварес, Мириам Еярке, Каталина Нуньес-Роа, Даниел Хорильо, Елза Маймо-Масип, М. Мар Родригес, Роза Фрадера, Хуан Владимир де ла Роса, Роза Ана Мегия, Антонио Зорцано, Гема Медина-Гомес, Каролина Серена, Антонио Кастрило, Джоан Вендрел, Соня Фернандес-Веледо. SUCNR1 контролира противовъзпалителна програма в макрофаги за регулиране на метаболитния отговор на затлъстяването. DOI: 10.1038/s41590-019-0372-7 .