В дългосрочен план прогресията на чернодробната фиброза е най-важният прогностичен фактор при хронични чернодробни заболявания.

Контекст и цели

В дългосрочен план прогресията на чернодробната фиброза е най-важният прогностичен фактор при хронични чернодробни заболявания. Малко се знае за разпространението на чернодробната фиброза сред общата популация. Целта на проучването е да изследва разпространението на чернодробната фиброза сред общата възрастна популация с неизвестно чернодробно заболяване.

Методи

Това е изследване на населението, основано на напречно сечение, проведено в столичния район на Барселона. Лица на възраст между 18 и 75 години бяха случайно идентифицирани чрез здравния регистър на първичната медицинска помощ. От 4866 поканени субекта 3 076 (63,2%) са участвали. Чернодробната фиброза се изчислява чрез измерване на сковаността на черния дроб (RH) с преходна еластография (ET). Чернодробна биопсия е извършена при 92 пациенти с повишен HR.

Резултати

Оценките за разпространението на повишен HR (>6.8, >8.0 и >9,0 kPa) са съответно 9,0%, 5,8% и 3,6%. Най-разпространената етиология на чернодробните заболявания е неалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD), последвана от алкохолна токсичност. Факторите, които са независимо свързани с повишаване на HR, са мъжки пол, коремно затлъстяване, диабет тип 2, серумна глюкоза, липопротеини с висока плътност и нива на триглицеридите. Субектите без рискови фактори за NAFLD или без консумация на алкохол са имали много ниска честота на повишен HR. Най-добрата гранична стойност на HR за значителна чернодробна фиброза (F2-F4) е 9,2 kPa, с висока чувствителност и специфичност. Еластографията или FibroScan® са по-точни от определянето на аланин аминотрансфераза (ALT), оценката на NAFLD за фиброза или оценката на FIB-4. Предложен е алгоритъм за скрининг на чернодробна фиброза, използвайки еластография или FibroScan® в общността.

Заключения

Констатациите показват високо разпространение на тихо чернодробно заболяване с напреднала фиброза, свързано главно с NAFLD при възрастни европейски субекти без известно чернодробно заболяване. Стойността на RH по-малка от 9,2 kPa предсказва отсъствието на значителна чернодробна фиброза с голяма точност и може да се използва за скринингови цели.

Въведение

Методи

Дизайн на проучването и участници

Това е популационно проучване на напречното сечение, чиято цел е да се изследва разпространението на чернодробната фиброза, оценено чрез измерване на сковаността на черния дроб (RH) с преходна еластография (ET) или FibroScan®, широко приет метод за неклинични оценка инвазивна чернодробна фиброза. Изследването е проведено в няколко общини в северната част на столичния район на Барселона между април 2012 г. и януари 2016 г. сред общо възрастно население без известни чернодробни заболявания в градска зона на Каталуния, Югозападна Европа.

Здравната система в Каталуния е публична и всички граждани са включени в здравен регистър и им е назначен лекар за първична медицинска помощ, който се намира в центъра за първична помощ най-близо до дома им. Участниците в проучването са идентифицирани на случаен принцип от общо 162 950 субекта на възраст между 18 и 75 години от записите на центровете за първично здравеопазване на общините, включени в изследването. Случайно идентифицираните субекти се свързваха по телефона и бяха поканени да участват. Желаещите да участват бяха помолени да посетят своя център за първично здравеопазване, където член на техния изследователски екип, състоящ се от лекар от първичната помощ и изследователска сестра, обясни внимателно протокола от изследването.

Процедури

Еластографията е извършена с помощта на системата FibroScan® (402; Echosens, Париж, Франция). Използвана е само сондата М, тъй като сондата XL не е налична.

Перкутанна чернодробна биопсия се извършва с иглата Trucut, използвайки стандартната процедура. Чернодробната хистология е оценена от 2 чернодробни патолози (N.O. и A.D.), които не са били наясно с резултатите от измерването на HR и етапът на фиброза е класифициран от F0 до F4. NAFLD и алкохолно чернодробно заболяване са определени като се използват стандартни диагностични критерии.

Статистически анализ

Основната променлива на резултата е разпространението на чернодробната фиброза, оценено чрез повишаване на RH (по-голямо или по-малко от 6,8 kPa). Тази гранична стойност беше използвана като основна променлива на резултата в анализа, тъй като беше предварително определена в протокола на изследването. Тъй като обаче оптималното ниво на прекъсване на HR за определяне на значителна чернодробна фиброза се е променило след написването на протокола от изследването, са използвани и други стойности, 8,0 kPa и 9,0 kPa, които са показали, че са полезни за определяне на значителна чернодробна фиброза при големи популации пациенти, особено с NAFLD.

Резултати

Характеристики на изследваната популация

От 4866 отговарящи на условията субекти 3076 са се съгласили да участват в проучването (процент на успех, 63,2%). Изключени са 52 пациенти: 46 (1,5%) за ненадеждни измервания на ЧСС и 16 по други причини. Следователно изследваната популация се състоеше от 3014 субекта.

Разпространение на повишена скованост на черния дроб: връзка с рискови фактори за хронично чернодробно заболяване

фиброза

* Допълнителна фигура 2: Клинична гастроентерология и хепатология. DOI: (10.1016/j.cgh.2017.12.048)

Съществува връзка между стеатозата, оценена от индекса на мастния черен дроб (IHG) и HR. Преобладаването на повишен HR при пациенти с тежка стеатоза (IHG 60) е 20,3%, 13,7% и 8,9% със гранични стойности съответно 6,8, 8,0 и 9,0 kPa. Съответните стойности при пациенти с IHG 2 горна граница на нормалност) и 179 приети. 92 от тези 179 субекта се съгласиха да се подложат на чернодробна биопсия (31% от всички допустими пациенти). От тези 92 пациенти 81 са имали NAFLD, а 7 са имали алкохолно чернодробно заболяване. Останалите 4 пациенти нямат хистологични отклонения. HR е малко по-висок при пациенти, подложени на чернодробна биопсия, в сравнение с тези, които не са го направили (10,1+5.3 срещу 8.9+3,5 kPa, съответно, p = .024).

HR нараства прогресивно със степента на фиброза в чернодробната биопсия от 8,4+1,9 при пациенти с F0 до F1 до 10,7+1,5, 14,2+1.6 и 30.8+10,8 kPa при пациенти с F2, F3 и F4, съответно (P 6.8 kPa, 32% от пациентите са имали значителна чернодробна фиброза, процент, който се е увеличил до 45% и 65% с FibroScan® граничните стойности съответно от 8.0 kPa и 9.0 kPa.

Стойността на RH, която най-добре прогнозира наличието на значителна чернодробна фиброза, е 9,2 kPa, с чувствителност 93%, специфичност 78% и точност на предсказване 83%. Точността на предсказване на RH при откриване на значителна чернодробна фиброза е по-добра от тази на нивата на ALT, а оценката на NAFLD и FIB-4 за фиброза, 2 резултата, които са свързани с чернодробната фиброза.

Разработване на алгоритъм за откриване на чернодробна фиброза в общността

След това проучихме да разработим алгоритъм, който би могъл да бъде полезен за скрининг на чернодробна фиброза при субекти, използващи FibroScan® като скринингов метод. Използваното гранично ниво е 9,2 kPa, тъй като тази стойност има най-висока точност на прогнозиране за значителна чернодробна фиброза, с много висока отрицателна прогнозна стойност и разумно висока положителна прогнозна стойност.

Първо, разпространението на значителна чернодробна фиброза се анализира при субекти, класифицирани според наличието или отсъствието на рискови фактори за чернодробна фиброза (затлъстяване, диабет тип 2, хиперлипидемия, артериална хипертония, метаболитен синдром или консумация на алкохол). Като цяло 57,9% от субектите са имали 1 или повече рискови фактора. По-специално, разпространението на RH> 9,2 kPa при пациенти без рискови фактори е само 0,4%, в сравнение с 5,0% при пациенти с 1 или повече рискови фактора (p 60. Разпространението на RH> 9,2 kPa в тази високорискова група е 8,7%. При този подход приблизително две трети от популацията на възраст между 18 и 75 години няма да се нуждаят от скрининг на чернодробна фиброза. Алгоритъмът се представя еднакво добре при субекти на възраст между 45 и 75 години и ако субектите с алкохол са изключени (данните не са показани).

Дискусия

Настоящото проучване показва високо разпространение на чернодробна фиброза, оценено от нарастването на HR, измерено с FibroScan®, в кохорта от 3014 европейски субекта между 18 и 75 години с неизвестни и случайно идентифицирани чернодробни заболявания от общата популация. Силните страни на изследването са следните: (1) проучване на населението; (2) висок процент на участие на допустимите предмети (почти две трети); и (3) корелацията между констатациите на HR и чернодробната фиброза, оценена чрез чернодробна биопсия при почти една трета от пациентите с повишен HR.

Има много малко изследвания, изследващи разпространението на чернодробната фиброза сред общата популация. Точна гранична стойност за RH не е дефинирана в тази популация; следователно оценките на разпространението варират в зависимост от избраната стойност на RH. Koehler et al. съобщава за разпространение на чернодробна фиброза от 5,6% с гранична стойност от 8,0 kPa при 3040 пациенти на възраст над 45 години от Ротердам. В проучване в Хонконг прогнозираното разпространение сред 922 субекта на възраст от 18 до 72 години е 2%, с ограничение от 9,6 kPa. Чернодробни биопсии не са извършвани в тези 2 проучвания; следователно не може да се установи идеално намаляване на RH. И накрая, в проучване от Франция, което включва 1358 пациенти на възраст над 45 години, очакваното разпространение е 7%, с предварително дефинирана гранична стойност от 8 kPa. Чернодробната фиброза е хистологично потвърдена при някои пациенти с повишен HR. И във всичките 3 проучвания най-честата причина за чернодробно заболяване е NAFLD.

В настоящото проучване оценките за разпространение на значителна чернодробна фиброза не варират от 9% при прекъсване от 6,8 kPa, до 5,8% при 8,0 kPa и 3,6% при 9,0 kPa. Най-високи нива са наблюдавани сред субекти с рискови фактори за НАЖБП и субекти с по-висока консумация на алкохол. Независимите фактори за предсказване, свързани с повишен HR, са мъжкият пол и компонентите на метаболитния синдром. Оценките от настоящото проучване показват, че разпространението на значителна чернодробна фиброза (F2-F4) сред европейското население от кавказки произход на възраст от 18 до 75 години, без известни чернодробни заболявания, е 2,61%, а разпространението на цироза е 0,4% . Екстраполирането на тези данни върху цялото европейско население (738 милиона през 2016 г.) показва, че приблизително 10 милиона европейски граждани с неизвестно чернодробно заболяване имат значителна чернодробна фиброза и приблизително 1,5 милиона имат тиха (недиагностицирана) цироза.

Констатациите от настоящото проучване показват, че FibroScan® има по-висока точност на предсказване в сравнение с резултата на NAFLD за фиброза или FIB-4, което предполага, че тези маркери на фиброза не са полезни за откриване на значителна чернодробна фиброза в общата популация. Това беше донякъде очаквано, тъй като тези тестове бяха предназначени или да диагностицират, или да изключат случаи с напреднала фиброза и тяхното изпълнение при значителна чернодробна фиброза е ограничено. Чернодробните ензими (ALT) също са предложени за откриване на чернодробно заболяване при субекти със съмнение за NAFLD. Настоящите открития показват, че почти 75% от субектите с LR> 9,2 kPa са имали нормални нива на ALT, което показва, че много пациенти със значителна чернодробна фиброза могат да останат недиагностицирани, ако нивата на чернодробните ензими се използват за скрининг за чернодробна фиброза.

Въз основа на констатациите от настоящото проучване беше предложен алгоритъм за скрининг на чернодробна фиброза в общността, който включва 3 стъпки: (1) идентифициране на субекти с рискови фактори за чернодробна фиброза; (2) оценка на IHG; и (3) изпълнете FibroScan® за измерване на RH. Оценката за разпространението на чернодробната фиброза сред субекти без рискови фактори за NAFLD или без рискова консумация на алкохол е много ниска (0,4%); следователно, според тези резултати, субекти без рискови фактори не трябва да се оценяват. Втората стъпка трябва да се приложи към субекти с рискови фактори и се състои в използване на система за оценка с висока отрицателна прогнозна стойност за идентифициране на субекти с много ниска вероятност за значителна чернодробна фиброза и които не биха изисквали откриване. В това отношение най-добрият резултат беше IHG, резултат, който осигурява неинвазивна оценка на количеството мазнини в черния дроб, докато резултатът от NAFLD за фиброза и FIB-4 се представят по-слабо. И накрая, третата стъпка се състои в извършване на FibroScan® във всички случаи (възраст 18-75) с рискови фактори за чернодробна фиброза и HGI.> 60.

Долният праг на възрастта може да бъде увеличен до 40-50 години поради ниското разпространение на чернодробна фиброза при субекти, по-млади от тази възраст, според настоящите открития. Субекти с RH 9,2 kPa трябва да бъдат насочени към болница за хепатологична консултация.

Анализ на разходната ефективност на този предложен алгоритъм за скрининг в общата популация не е извършен. Осъществимостта на такава намеса в областта на общественото здраве зависи единствено от конкретната група, която трябва да се проучи. Ако се приложи към обща популационна обстановка, броят на хората, които трябва да бъдат проучени, за да се диагностицира правилно нов случай на значителна фиброза, е приблизително 36,7 индивида. Въпреки това, с настоящите оценки на разпространението и в рамките на предложения алгоритъм, този брой намалява до 13,8, което представлява по-голяма ефективност от 2,65 пъти в сравнение с първия сценарий.

Това проучване имаше някои ограничения, които трябва да бъдат споменати. Първо, изследваното население е предимно кавказка, като само 5% от субектите от друг етнически произход. Следователно не знаем дали намерените резултати се отнасят за други етнически групи. Второ, сондата XL не беше налична. Използването на тази сонда може да намали броя на неизмерими HR измервания, особено сред затлъстели лица, както и редица фалшиво положителни резултати. Освен това би било интересно количествено да се определи количеството мазнини в черния дроб чрез използване на контролиран параметър на затихване, система, която е свързана с измерването на RH; този инструмент обаче не беше наличен. И накрая, както беше споменато по-горе, би било идеално да има по-голям брой пациенти с оценка на чернодробната хистология; въпреки че за популационно проучване при асимптоматични пациенти с неизвестно досега чернодробно заболяване процентът на чернодробна биопсия от 31% е доста висок.

В заключение, констатациите от това популационно проучване показват неочаквано високо разпространение на значителна чернодробна фиброза, свързана главно с NAFLD, в европейско градско население на възраст от 18 до 75 години, от кавказки произход, без известно чернодробно заболяване. Тези данни подчертават значимостта на NAFLD като основен здравословен проблем и предполагат, че трябва да се вземат ефективни мерки за превенция и откриване, за да се намали настоящото и бъдещото въздействие на това заболяване върху населението.

Коментарите на ASSCAT за настоящото проучване:

Това изследване, проведено в района на Барселона, е проучване, което показва, че FibroScan®, извършен сред общата популация без известно чернодробно заболяване, би бил добър скринингов метод за откриване на NAFLD (неалкохолно мастно чернодробно заболяване).

Приносът на проучването е солиден, тъй като сравнява резултата от FibroScan® с резултатите от чернодробната биопсия при тези хора, при които е проведено.

Освен това авторите са разработили алгоритъм, който би могъл да бъде много полезен за откриване на това, което трябва да се направи на ниво първична медицина, и какъв тип пациенти трябва да бъдат насочени към конкретна консултация при хора, при които е доказана NAFLD (чернодробно заболяване). мазнини от безалкохолен произход), както леки, така и по-напреднали.

Трябва да се признае, че разпространението на NAFLD се увеличава в западните страни и че може да прогресира до цироза и хепатокарцином (HCC), така че е от решаващо значение да се инициират инициативи за по-доброто му познаване и управление, тъй като понастоящем не е специфично лечение все още достъпно.

От своя страна можем само да ви поздравим за проучването и да признаем, че ще са необходими информационни и обучителни кампании, насочени към началните училищни екипи и участващите специалисти.

Трябва също да се отбележи, че този екип е получил безвъзмездна помощ от Европейската агенция за EIT за извършване на проучване върху 20 000 души от общото население с FibroScan® в различни градове в Европа.