Този пълен текст е редактираният и преработен препис на курса за продължаващо медицинско образование, модул по инфекциология, организиран в Сантяго от клиника Алемана на 1 и 2 декември 2000 г.
Директор на курса: д-р Луис Мигел Нориега.

проблеми

През следващите няколко минути ще се опитам да синтезирам текущото състояние на техниката по отношение на гъбичните инфекции, особено по отношение на най-новия напредък в лечението.

През последните десет години се наблюдава увеличаване на разпространението на гъбични инфекции при хоспитализирани пациенти. В данни от 49 болници в САЩ, участващи в проекта CDC SCOPE, може да се види, че септицемията поради Кандида четвърти е по честота, със 7,6% от случаите. Тази цифра, макар и не много висока, е важна, тъй като тя представлява 40% от общата смъртност.

На диаграма на клетъчната стена на гъбата може да се види, че глюканът е важен елемент в нея. Всъщност тук работят повечето от новите противогъбични средства като Аканокандин. С по-голямо увеличение може да се види, че това е сложна структура от въглехидрати и протеини и представлява мястото на свързване на лекарствата.

Острата токсичност на тези лекарства обикновено е свързана с инфузия. Пациентът го изпитва в рамките на период от 30 минути до два часа след инфузията. Най-често се наблюдава треска и студени тръпки. Хипотонията се появява от време на време и, ако приложението е продължително, може да има постоянна анорексия и дори загуба на тегло с различна интензивност, в зависимост от продължителността на приложението. В случаите на хронично приложение има загуба на важни минерали и електролити, а най-важната от проявите - нефротоксичност. При продължителна употреба на лекарството могат да се развият нефрокалциноза и бъбречна тубулна ацидоза, усложняващи проблема с загубата на електролити.

За щастие през последните десет години има интерес във фармацевтичната индустрия да произвежда по-безопасни и по-мощни формулировки на амфотерицин Б. Амфотерицинът В-деоксихолат е често срещаната форма, той има сравнително малък молекулен диаметър, с доста добро проникване в серум и във фокуса на инфекцията.

Anfotec, който не се използва широко поради свързаната с инфузията токсичност, не се различава много от конвенционалния амфотерицин В. Показан е препарат, в който има 50% амфотерицин В, но той има относително голям диаметър, което прави неговото проникване на мястото на инфекцията непредсказуемо.

Abelcet е липиден комплекс, също сравнително голям, но има повече или по-малко важен компонент на амфотерицин В, който може лесно да се освободи. Също така се постига добро проникване в серума и мястото на инфекция, макар и малко по-малко от конвенционалната форма.

И накрая, най-малките амфотерицин В липозоми са тези на Ambisome. Неговите диаметри са най-малки и достига най-високата концентрация в тъканите (особено в мозъка) и в серума. В схематична диаграма на неговата молекула се забелязва, че има липиден бислой, в който са молекулите на амфотерицин В. Този дизайн позволява лекарството да бъде доставено до мястото на инфекцията по-бързо, в по-високи дози, а също и в по-високи форма.концентрирана. Сферата Ambisome се прилепва към клетъчната стена на гъбата и след закрепването започват реакции в гъбичната стена, предотвратявайки нейния синтез и причинявайки течове в нея, което води до смъртта на гъбата. В допълнение към предимствата по отношение на освобождаването му във фокуса, липозомният препарат на амфотерицин В има добра противогъбична активност. Неговата минимална инхибиторна концентрация 90 (MIC 90), която е концентрацията, необходима за инхибиране на 90% от организми като Кандида, Aspergillus и видове на Fusilium, е подобен на обикновения амфотерицин В.

Нефротоксичността, определена като удвояване на изходния креатинин преди лечението, е почти два пъти и половина по-висока при Abelcet, отколкото при Ambisome. Същото се случва с хипокалиемия, другата основна остра и хронична токсичност на амфотерицин Б. Успеваемостта на лечението е сравнима, без статистически разлики между двете групи. Също така няма разлики в появата на други гъбични инфекции. По отношение на смъртността по време на проучването, има лека тенденция, достигаща известна статистическа значимост, за по-висока смъртност в групата с най-висока доза Ambisome, в сравнение с групата с Abelcet, но тази разлика изчезва в групата с най-ниска Ambisome доза.

В обобщение, по отношение на ефикасността на различните препарати с амфотерицин В, няма значителни разлики по отношение на успеха, наречете го лечение или профилактика на възникващи гъбични инфекции или оцеляване. Резултатите са подобни. Нефротоксичността и други реакции на токсичност обаче са по-малко при Ambisome. Както се вижда от двете предишни проучвания, Ambisome е по-малко токсичен от другите два препарата с амфотерицин В. Това се наблюдава и при свързаната с инфузията токсичност като треска, студени тръпки и др. Отново Ambisome е по-добър от другите препарати.

Най-голямата пречка за използването на тези по-нови, по-ефективни и по-безопасни препарати от амфотерицин В е цената. Ambisome е с една трета по-скъп от Abelcet, който, въпреки че има повече странични ефекти, е по-малко токсичен от обичайната форма на амфотерицин B. Конвенционалният амфотерицин B е много, много евтин. За 50 mg (обичайна доза за пациент с тегло 70 kg) харчите 10 щатски долара на ден. Ambisome е 100 пъти по-скъп.

Моята препоръка за употребата на препарати от липозомен амфотерицин В е, че те трябва да бъдат избрани според конкретни критерии за всеки отделен случай, а именно: разбира се, за пациента, който не реагира на настоящия амфотерицин В или който не позволява да се повиши допълнително дозата му (поради токсичност), тъй като липозомните препарати биха позволили да се увеличи количеството на лекарството, освободено във фокуса; също и за тези, които имат бъбречна недостатъчност или при които се появява по време на лечението. Има много добро проучване, което показва, че повишаването на стойностите на креатинин от над 2,5 mg/dl има голяма предсказваща стойност; почти удвоява вероятността такива пациенти да се нуждаят от хемодиализа по време на амфотерицин В. И накрая, очевидно, за тези пациенти, които не могат да понасят конвенционалните форми на амфотерицин В поради инфузионни реакции.

Другата група безопасни противогъбични лекарства, достъпни през последните десет години, след липозомния амфотерицин В, са азолите. Има нови подобрения в итраконазола, който е лицензиран преди осем години, а има и триазоли от второ поколение: войконазол от Pfizer, равиконазол от Bristol Myers Squibb и позаконазол от Schering Plough. Има и нова информация за употребата и ефективността на флуконазол в сравнение с амфотерицин В.

Изследване, публикувано преди шест години, изследва лечението на не-неутропенични пациенти с кандидемия. Половината от случаите всъщност са имали лаймски тип сепсис, вторичен за кандидемия. Забелязва се, че терапевтичният резултат е сходен и при двете групи, но токсичността на флуконазол е много по-ниска в сравнение с амфотерицин В. Хипокалиемията също е по-малка.

Бих искал да ви обърна внимание на малко известен факт за дозирането на флуконазол: отнема пет до шест пъти, за да може флуконазолът да достигне терапевтични нива в серума, така че ако се дава флуконазол 50 mg/ден без доза натоварваща доза достигнете желаното серумно ниво. Ако се даде натоварваща доза, състояща се от два пъти поддържаща доза, желаното ниво се постига при едно до две приема. По този начин в интензивното отделение за критични пациенти с кандидемия е по-подходящо да се използва натоварваща доза, двойна поддържаща доза, за бързо достигане на плазменото ниво и постигане на желаната фунгицидна активност.

Има и нова информация за итраконазол. Досега той е бил достъпен за орално приложение, но интравенозната форма съществува от една година в САЩ. В допълнение, има нов перорален препарат итраконазол като суспензия в сложен глюкозен разтвор, наречен циклодекстран. Ползата от тази фармацевтична форма е, че тя увеличава бионаличността с 30%, защото увеличава стомашно-чревната абсорбция. Той има нефротоксичност, така че трябва да се избягва при пациенти с креатининов клирънс по-малък от 30 ml/min. Страничните ефекти по същество са същите, тъй като циклодекстранът не ги елиминира; от тях най-важно е взаимодействието с други лекарства. Това лекарство се метаболизира от цитохром р 450 в черния дроб и там ще взаимодейства главно с макрулиди и средства против отхвърляне, които се използват при реципиенти.

В сравнение с флуконазол и амфотерицин В, активността инвитро на различни противогъбични средства, като триазоли от второ поколение и два агента от класа Acanocandin (Caspofungin и FK), се забелязва, че новите триазоли са много мощни, пет до десет пъти по-активни от флуконазола, докато Acanocandins по същество са сравними с конвенционалните амфотерицин Б. Войконазол е ефективен срещу Aspergillus Y. Фузариум, но не е толкова мощен, колкото итраконазол срещу Aspergillus. MIC 90 е 0,5 в сравнение с MIC 90 от 0,1 за итраконазол. Аканокандини инвитроте нямат толкова сила срещу Aspergillus Y. Фузариум, но поне при животни и инвитро, те действат синергично с амфотерицин В срещу тези гъбички. Някои предварителни данни, получени при пациенти с инвазивна аспергилоза, подложени на спасителна терапия поради непоносимост към амфотерицин В, показват, че пълният процент на отговор е около 60%, както в белодробната, така и в дисеминираната форма.

За други системни микози, ендемични в САЩ, като напр Хистоплазма Y. Blastomyces, амфотерицин В и итраконазол са еквивалентни. В допълнение, скорошно проучване показа, че флуконазолът е толкова ефективен, колкото амфотерицин В при кокцидиоидомикоза без участие на ЦНС. За него Фузариум, амфотерицин В е лекарството по избор; ефективността обаче е доста незначителна. Итраконазолът е алтернатива и най-интересното е, че войконазолът изглежда само по-ефективен от итраконазол. При животински модели комбинацията от аканокандин и амфотерицин В показва големи обещания. За други по-рядко срещани микози, които обикновено компрометират имуносупресирани пациенти, като напр Трихоспорион, флуконазолът е лекарството по избор, докато за Cyclomyces те са амфотерицин В или итраконазол.

В обобщение, прегледахме новостите, които в момента се разработват, в арсенала на противогъбичната терапия. През следващите две години ще видим повече от тези лекарства, лицензирани за употреба. Най-вълнуващото е нарастващата наличност на по-безопасни, по-малко токсични, но еднакво ефективни противогъбични средства, като аканокандини. Това ни позволява да се надяваме, че ще е необходимо да разчитаме само на по-стари лекарства като амфотерицин В или флуконазол.

Този пълен текст е редактираният и преработен препис на курса за продължаващо медицинско образование, модул по инфекциология, организиран в Сантяго от клиника Алемана на 1 и 2 декември 2000 г.
Директор на курса: д-р Луис Мигел Нориега.