Болестта на Алцхаймер (AD) е най-често срещаният тип деменция, засягаща приблизително 5,7 милиона души в САЩ, като броят им се очаква да нарасне до 14 милиона до 2050 година.

Част от необяснимата наследственост на болестта на Алцхаймер (AD) може да се дължи на редки варианти, чиито ефекти не се отразяват в проучвания за асоцииране в целия геном, тъй като са необходими много големи проби, за да се наблюдават статистически значими асоциации.

алцхаймер

Екип от учени, които си сътрудничат с Медицинския факултет на Университета в Бостън (Бостън, Масачузетс, САЩ), са извършили секвениране на цели екзоми (WES) върху ДНК проби, получени от участници от неиспански европейски произход (EA) и върху група испанци от Карибите, които се смятаха за твърде малки, за да бъдат включени в това проучване. Общо 5617 участници с АД отговарят на критериите на Асоциацията за неврологични и комуникативни болести и инсулт/болест на Алцхаймер и свързаните с тях заболявания, за възможната, вероятна или окончателна клинична диагноза на болестта на Алцхаймер след клиничен и/или невропатологичен преглед и 4,594 контрола нормално познание.

Незначителните алели от целия геном и в 95 гена, свързани преди с AD, белези, свързани с AD, или други деменции са били таблицирани и филтрирани, за да се определи очакваното функционално въздействие и поява при участниците с AD, но не и в контролите. За да разшири и подобри откриването на нови асоциации, екипът оцени данните от WES, получени от 19 двойки братовчеди или втори братовчеди, засегнати от AD, идентифицирани в базата данни за населението на Юта, които принадлежат към родословие със статистически превишение на риска от AD . Включени са само варианти, които припокриват целевите региони, заловени от комплектите Illumina (Сан Диего, Калифорния, САЩ) и Nimblegen (Madison, WI, USA), използвани от трите секвенциращи центъра.

Учените съобщават, че сред 5617 участници с AD 57,0% са жени; средна възраст, 76,4 ± 9,3 години и сред 4,594 контрола, 59,0% са жени; средна възраст, 86,5 ± 4,5 години; Общо 24 варианта с умерено или високо функционално въздействие на 19 гена са наблюдавани при 10 или повече участници с AD, но не и в контролите. Тези варианти включват безсмислена мутация (rs149307620 [p.A284T], n = 10) в NOTCH3, ген, при който кодиращите мутации са свързани с автозомно доминираща артериопатия с подкоркови инфаркти и левкоенцефалопатия (CADASIL), която също е идентифицирана при участник с AD и при участник с леко когнитивно увреждане в целия набор от данни за секвениране на генома.

Четирима участници с AD носят силно въздействаща мутация TREM2 rs104894002 (p.Q33X), която хомозиготно причинява болестта на Nasu-Hakola, рядко заболяване, характеризиращо се с ранна деменция и мултифокални костни кисти, което предполага модел на междинно наследяване на мутацията. В сравнение с контролите, участниците с AD са имали значително по-голямо натоварване на вредни редки варианти на кодиране в гени, свързани с деменция (съответно 2 314 срещу 3 354 кумулативни варианта).

Авторите заключават, че различни мутации в един и същ ген или променлива доза от мутация могат да бъдат свързани с резултата от дефиницията. Тези открития предполагат, че малките разлики в структурата или количеството на протеините могат да бъдат свързани с различни клинични резултати. Разбирането на тези асоциации генотип-фенотип може да осигури по-добро разбиране на патогенната природа на мутациите, както и да предложи улики за разработването на нови терапевтични цели. Изследването е публикувано на 29 март 2019 г. в списание JAMA Network Open.