Рисков фактор за затлъстяване за стеатохепатит и чернодробна фиброза

Получено на 4 септември 2001 г. Прието в коригирана версия на 23 май 2002 г.
Работа, частично финансирана от проект Fondecyt # 1011057 и
Проект на Медицински факултет # 172.
1 Гастроентерологичен център, Катедра по медицина, болница Clínico Universidad de Chile.
2 Катедра по хирургия, болница Clínico Universidad de Chile.
3 Катедра по патология, болница Clínico Universidad de Chile.
4 Катедра по биостатистика, Медицински факултет (Северен кампус), Чилийски университет.

Безалкохолният мастен черен дроб (NAFLD) е субект, чието значение напоследък е признато като честа и важна причина за повишени аминотрансферази и хронично увреждане на черния дроб 1,2 .

Клинично обикновено протича безсимптомно. Чернодробните тестове могат да бъдат нормални или да показват леко повишаване на аминотрансферазите с преобладаване на аланин аминотрансфераза 1,2 .

Хистологично се характеризира с наличието на макровакуоларна мастна инфилтрация, която може да бъде свързана с променлива степен на лобуларно възпаление със или без фиброза. В крайна сметка може да се развие чернодробна цироза.

Етиопатогенните механизми на NAFLD не са известни, но има свързани фактори като затлъстяване, наднормено тегло, захарен диабет тип 2, хиперлипидемия, лекарства и други. Сред тях затлъстяването и наднорменото тегло се считат за най-важните фактори, налични между 69 и 100% от случаите 4 .

От друга страна, затлъстяването е сложно хронично метаболитно заболяване, което в Чили, както и в други страни, се е увеличило тревожно. Всъщност през 1992 г. разпространението е 20,5% при мъжете и 39,9% при жените 5. Класирането на затлъстяването се определя от индекса на телесна маса (ИТМ), то е тежко, ако ИТМ е между 35-39,9 kg/m 2 и болезнено, ако е равно или по-голямо от 40 kg/m 2 .

Затлъстелите пациенти са изложени на риск от многобройни усложнения като високо кръвно налягане, коронарна болест на сърцето, диабет, сънна апнея, остеоартрит и др. По-малко известен е NAFLD, който дори може да прогресира до чернодробна цироза.

Подчертавайки NAFLD като сериозно и често усложнение на затлъстяването, ние поставихме за цел да опишем клиничните, лабораторни и чернодробни хистологични находки на серия от пациенти със затлъстяване, подложени на бариатрична хирургия (операция за намаляване на стомаха за лечение на затлъстяване).

МАТЕРИАЛ И МЕТОД

Пациенти. Между март 1992 г. и октомври 2000 г. в отделението по хирургия на болница Clínico de la Universidad de Chile като лечение за затлъстяване са извършени 81 хоризонтални операции по гастропластика или гастректомия с анастомоза Roux-en-Y. Чернодробна биопсия е получена при 68 пациенти, това е нашата изследователска група.

Метод. Това проучване е одобрено от Комитета по етика на Клиничната болница на Чилийския университет. След информирано съгласие пациентите въведоха протокол, в който се записват клинични предшественици като: възраст, пол, тегло, ръст, ИТМ, прием на алкохол, употреба на хепатотоксични лекарства и свързани патологии. В допълнение бяха анализирани лабораторни тестове (чернодробни тестове, протромбин, албуминемия, липиден профил) и изследване на HBs Ag, анти-HCV, антинуклеарни, антимитохондриални, анти-гладки мускули, количествено определяне на феритин и имуноглобулин. Пациентите са подложени на хоризонтална гастропластика или гастректомия на анастомоза Roux-en-Y. Пациентите, които са приемали повече от 40 g алкохол на седмица или са носители на друга причина за чернодробно заболяване, са изключени.

По време на операцията е извършена чернодробна биопсия на предния ръб на черния дроб. Пробата се фиксира в 10% формалин. Биопсията е изследвана с хематоксилин-еозин, Ван Гиесън и пруски сини петна. Всички биопсии бяха анализирани, без да са известни клиничните и лабораторни данни, от един и същ патолог (GS). Хистологичните находки (стеатоза, възпаление и фиброза) се класифицират според тежестта. За чернодробна стеатоза се счита: отсъства, когато мастната инфилтрация е по-малка от 5% от хепатоцитите, лека по-малко от 25%, умерена между 25-50% и тежка над 50%. При възпаление се разглежда наличието или отсъствието на портално и/или лобуларно възпаление. В случай на фиброза се вземат предвид липсата на фиброза или нейното присъствие на някое от нейните места (перивенуларно, перицелуларно, портално или мостово) и наличието на цироза.

Статистика. Променливите на индекса на възрастта и телесната маса са свързани с хистологични променливи (стеатоза, възпаление и фиброза), като се използва мултиномиална логистична регресия, за да се открият потенциални рискови фактори. Асоциациите се считат за значими с р 2 стойности (диапазон 31,2-72,4 kg/m 2) (Таблица 1). Въпреки че пациентите, които са приели повече от 40 g алкохол през седмицата, са били изключени, трябва да се отбележи, че при 100% от нашите пациенти приемът на алкохол на практика е бил нулев.

Свързани патологии. Гастроезофагеален рефлукс 38%, холелитиаза 27%, артериална хипертония 23%. Само 4 пациенти (5,8%) са били диабетици.

Чернодробни тестове. Установено е, че оксалооцетната аминотрансфераза е повишена при 10 от 43 пациенти (23%), средно повишение от 1,3 пъти (диапазон 14-72; нормална стойност 17-59 IU/L). Пирувичната аминотрансфераза е била повишена при 6 от 34 пациенти (17%), средно 1,6 пъти (диапазон 18-131; нормална стойност 21-72 IU/L). Установено е, че алкалните фосфатази са повишени при 6 от 43 пациенти (13%) (диапазон 20-283; нормална стойност 38-126 IU/L) и гама глутамил транспептидаза при 2 от 34 пациенти (5%) (диапазон 11-176; нормална стойност 8-78 IU/L), и двата в диапазон, който не надвишава 2 пъти.

Албуминът е бил под 3,5 g/dL при 3 от 31 пациенти (9%).

Липиди в кръвта. Холестерол над 200 mg/dL при 18 от 44 пациенти (40%) (диапазон 87-307 mg/dL) и триглицериди над 150 mg/dL при 17 от 39 пациенти (43%) (диапазон 49-440 mg/dL ) (Маса 1).

Хистологични находки. Нормална чернодробна хистология само при 6 пациенти (8,8%). Стеатоза при 62 пациенти (91,2%), като това е леко при 28 пациенти (41,2%), умерено при 10 (14,7%) и тежко при 24 (35,3%). Установена е известна степен на възпаление при 31 пациенти (45,5%), от които 27 (39,8%) са имали лобуларно възпаление, 19 (28%) портално възпаление и 15 (22%) и на двете места.

При 32 пациенти (47,1%) е имало фиброза на някое от нейните места: перицелуларна, перивенуларна и портална. Един пациент е имал свързваща фиброза, а друг - цироза (1,4%). (Таблица 2).

Когато се свързва степента на стеатоза с ИТМ, беше установено, че съотношението на несъответствие (RD = Отношение на шансовете) за умерена стеатоза е 1,18 (p = 0,028) и за тежка 1,17 (p = 0,018), които са значими, но не и за лека стеатоза (Таблица 3). Не е установена значителна връзка с възрастта за различните степени на стеатоза.

Установена е значителна връзка между ИТМ и порталното възпаление (p = 0,017) с a RD от 1.1. Също така, ИТМ се появява като значителен рисков фактор за лобуларно възпаление (p = 0,034) с RD също 1.1. Тази асоциация е още по-силна, ако се вземе подгрупата със затлъстяване (p = 0,023; RD от 3,8).

При вземане на всички пациенти с възпаление в хистологията и свързването им с ИТМ е установена значителна връзка (p = 0,008; RD от 1,1) (Таблица 3). Не е установена значителна връзка между възрастта и възпалението.

По отношение на фиброзата не е установена връзка между наличието на фиброза и ИТМ на общата група. Въпреки това, когато се приема подгрупата на пациенти със затлъстяване със затлъстяване (ИТМ> 40), е установена силна връзка с RD от 3,2; p = 0,032 (Таблица 4).

Когато свързваме степента на стеатоза с наличието на фиброза, открихме значително повече фиброза в групата с умерена или тежка стеатоза в сравнение с групата без стеатоза или с лека стеатоза (p = 0,026).

Не е открита връзка между възрастта и фиброзата. Диабетът не е рисков фактор за фиброза, вероятно поради малкия брой пациенти с тази патология.

Не е установена връзка между тежестта на хистологичните находки и промените в чернодробните тестове или липидния профил.

ДИСКУСИЯ

Нашите резултати потвърждават, че затлъстяването е рисков фактор за чернодробни заболявания. NAFLD е очевидно доброкачествена анатомо-клинична единица, която включва голяма група пациенти. Първоначално хистологията може да показва само мастна инфилтрация, но с напредването може да се открият различни степени на възпаление и фиброза и дори цироза 1,2 .

В нашата серия 91,2% от пациентите са имали стеатоза, 45,5% възпаление и 47% фиброза. Открихме пациент с цироза (1,4%), малко по-ниско разпространение в сравнение с други серии (7-16%) 3. Това предполага, че ще има голям брой пациенти със стеатоза, като само някои от тях прогресират до по-напреднало чернодробно увреждане. Механизмите, които биха участвали в прогресията на това състояние, са обект на интензивни изследвания. От друга страна, сред пациенти с тежко или болестно затлъстяване, само малък процент има нормална хистология (8,8% в нашето проучване).

В нашата поредица открихме значителна връзка между ИТМ и умерена и тежка степен на стеатоза, както и с наличието на възпаление. Връзката между ИТМ и фиброза също достигна значение в групата със затлъстяване. Тези резултати категорично предполагат, че тежестта на затлъстяването, изразена в ИТМ, корелира с тежестта на чернодробното заболяване.

Други проучвания корелират времето на еволюция на затлъстяването (възрастта) със степента на чернодробно засягане и еволюция до цироза, точка, която не може да бъде доказана в това проучване 6 .

Друго важно откритие, но описано по-рано, е, че отклоненията в чернодробните тестове при тази група пациенти са редки и представляват минимално повишение. В нашето проучване 23% от пациентите са представили промени в аминотрансферазите, които не са свързани с тежестта на хистологията.

Истинската диагноза на NAFLD е хистологична. Този обект включва пациенти от чиста стеатоза до чернодробна цироза. Не е задължително чернодробните тестове да бъдат повишени. Въпреки това, в ежедневната практика със съвременни познания, ние не вярваме, че хистологичното изследване е оправдано при пациенти с нормални чернодробни тестове. Нашата група пациенти представлява специална селекция, тъй като те са подложени на хирургическа интервенция с възможност за хистологично изследване, без да зависят от промените в лабораторните изследвания.

Чернодробната стеатоза се счита от години за доброкачествено състояние, с малък риск от прогресия 8,9. Неотдавнашните проучвания обаче вече го потвърдиха като фактор за прогресиране до цироза. В нашата работа ние показваме, че степента на стеатоза е рисков фактор за развитието на фиброза. При алкохолно чернодробно заболяване (ALD) степента на стеатоза при отсъствие на хепатит и цироза е свързана с активирането на звездни клетки в черния дроб, отговорни за синтеза на извънклетъчната матрица 11,12 .

Механизмите, които могат да участват в натрупването на мазнини в чернодробната тъкан, се срещат на различни нива в липидния метаболизъм. Предполага се, че може да има увеличаване на доставката на мастни киселини от периферните мазнини, благоприятствано от липолиза на това ниво, намалена чернодробна липолиза, повишен синтез на чернодробни триглицериди и промени в секрецията на VLDL от хепатоцитите .

Същите промени могат да бъдат открити в присъствието на инсулинова резистентност, често срещано състояние при пациенти със затлъстяване 15,16 .

Както бе споменато по-рано, етиопатогенните механизми на NAFLD и ALD все още са неизвестни. Като се има предвид обаче връзката между алкохолното увреждане на черния дроб и затлъстяването и голямото клинично и хистологично сходство между NAFLD и ALD, е възможно да се предложат общи механизми 17. Често срещан път може да бъде увеличаването на оксидативния стрес и липопероксидацията чрез индуциране на цитохром CYP 2E1, хипотеза, подкрепена с експериментални доказателства при животни и хора. Предполага се, че генерирането на свободни радикали е способно да индуцира оксидативен стрес и да предизвика прогресия до по-голямо хистологично увреждане 14,18 .

NAFLD, свързан със затлъстяването, се държи като почти експериментален модел, който ни позволява да наблюдаваме различните еволюционни етапи на заболяването, което, надяваме се, ще ни помогне да разберем основните патофизиологични механизми.

ПРЕПРАТКИ

1. KUMAR KS, MALET PF. Безалкохолен стеатохепатит. Mayo Clin Proc 2000; 75: 733-9. [Връзки]

2. MATTEONI C, YOUNOSSI ZM, MC COLLOUGH A. Безалкохолна мастна чернодробна болест: спектър от клинична патологична тежест. Гастроентерология 1999; 116: 1414-9. [Връзки]

3. DIEHL AM. Безалкохолен стеатохепатит. Семна чернодробна болест 1999; 19: 221-9. [Връзки]

4. SHETH SG, GORDON FD, CHOPRA S. Безалкохолен стеатохепатит. Ann Intern Med 1997; 126: 137-45. [Връзки]

5. VIO F, ALBALA C. Затлъстяването в Чили: епидемиологичен поглед. В: Albala C, Kain J, Burrows R, Díaz E. Затлъстяването: предстоящо предизвикателство. Сантяго: Редакционен университет, 2000; 31-43. [Връзки]

6. ANGLE P, KEACH JC, BATTS KP, LINDOR KD. Независими предиктори за чернодробна фиброза при пациенти с неалкохолен стеатохепатит. Хепатология 1999; 30: 1356-62. [Връзки]

7. GARCÍA-MONZÓN C, MARTÍN-PÉREZ E, LO IACONO O, FERNÁNDEZ-BERMEJO M, MAJANO PL, APOLINARIO A ET AL. Характеризиране на патогенни и прогностични фактори на неалкохолен стеатохепатит, свързан със затлъстяването. J Хепатол 2000; 33: 716-24. [Връзки]

8. BELLENTANI S, SACCOCCIO G, MASUTTI F, CROCÈ L, BRANDI G, SASSO F ET AL. Разпространение и рискови фактори за чернодробна стеатоза в Северна Италия. Ann Intern Med 2000; 132: 112-7. [Връзки]

9. BRAILLON A, CAPRON JP, HERVÉ MA, DEGOTT C, QUENUM C. Черен дроб при затлъстяване. Червата 1985; 26: 133-9. [Връзки]

10. TELI M, OLIVER FW, BURT AD. Естествена история на безалкохолен мастен черен дроб: Последващо проучване. Хепатология деветнадесет и деветдесет и пет; 22: 1714-9. [Връзки]

11. ДЕН CP, JAMES OFW. Чернодробна стеатоза: Невинен наблюдател или виновна страна? Хепатология 1998; 27: 1463-6. [Връзки]

12. REEVES HL, BURT AD, WOOD S, ДЕН CP. Активирането на чернодробни звездни клетки се случва при абсцесцията на хепатит при алкохолно чернодробно заболяване и корелира със тежестта на стеатозата. J Хепатол деветнадесет и деветдесет и шест; 25: 677-83. [Връзки]

13. НОЙШВАНДЕР-ТЕТРИ БА. Безалкохолен стеатохепатит. Clin Liver Dis 1998; 2: 149-73. [Връзки]

14. JAMES OFW, ДЕН CP. Безалкохолен стеатохепатит (NASH): заболяване с нововъзникваща идентичност и значение. J Хепатол 1998; 29: 495-501. [Връзки]

15. MARCEAU P, BIRON S, HOULD FS, MARCEAU S, SIMARD S, THUNG SN ET AL. Чернодробна патология и метаболитен синдром X при тежко затлъстяване. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1513-7. [Връзки]

16. DIXON JB, BHATHAL PS, O'BRIEN PE. Безалкохолно мастно чернодробно заболяване: предиктори на неалкохолен стеатохепатит и чернодробна фиброза при тежко затлъстяване. Гастроентерология 2001; 121: 91-100. [Връзки]

17. WALSH K, ALEXANDER G. Алкохолно чернодробно заболяване. Postgrad Med J 2000; 76: 280-6. [Връзки]

18. ДЕН CP, JAMES OFW. Стеатохепатит: Приказка за два "попадения"? Гастроентерология 1998; 114: 842-5. [Връзки]

Кореспонденция на: Д-р Хайме Понячик Т. Болница Клинико Университет Чили. Сантос Дюмон 999. Факс: 6788349. E-mail: [email protected]

Бернарда Морин 488, Провиденсия,
Клетка 168, поща 55
Сантяго, Чили

Тел .: (56-2) 2753 5520

[email protected]

• Затлъстяването като рисков фактор за вътреболнични инфекции при пациенти с травма -
• Рисков фактор за детско затлъстяване при развитие на плоскостъпие - ScienceDirect
• Затлъстяването е рисков фактор за подагра - #AdrianCormillot
• Затлъстяването, рисков фактор за развитие на чернодробна цироза
• Затлъстяването, вторият рисков фактор за здравето - Mutua Navarra