savalnet

Затлъстяването и биологичният часовник

  • Facebook
  • Ретвитнете
  • WhatsApp
  • LinkedIn
  • За печат
  • Изпрати

Затлъстяването е достигнало кризисни размери в индустриализираните общества. Има много фактори, които се сближават, за да доведат до увеличаване на индекса на телесна маса. Сред тях е продължителността на съня. Известно е, че циркадният часовник контролира съня чрез процеса на завладяване. От своя страна, хронотипът описва индивидуални разлики в ритъма на съня, който се определя от генетичния произход, възрастта, пола и околната среда (например излагане на светлина). Социалният реактивен лаг количествено определя често срещащата се разлика между циркадните и социалните часовници, което води до хронична загуба на сън.

Циркадният часовник също регулира енергийната хомеостаза и неговото нарушаване, като например изоставане в реактивния двигател, може да допринесе за патологии, свързани с теглото. В този случай е доказано, че извън продължителността на съня дисбалансът е свързан с увеличаване на телесното тегло. Резултатите показват, че животът „против часовника“ може да е фактор, допринасящ за епидемията от затлъстяване. Това е от ключово значение в предстоящите дискусии относно прилагането на лятното часово време и за работното или училищното време, което допринася за значително количество джет-лаг, натрупано от човек.

Затлъстяване и фармакологичен контрол на телесния часовник

Нашите физиологични и поведенчески процеси са организирани в цикъл от приблизително 24 часа. Циркадните ритми се срещат в почти всички организми и вероятно отразяват еволюционно предимство. Например, хората са физиологично подготвени за активност и прием на храна през деня, а на гладно и възстановяване през нощта.

Те са ендогенни, персистиращи при липса на промени в околната среда или в дневно и нощно поведение. Неговата сила е най-добрият пример, че поведението ни се случва в „най-лошия“ момент според вътрешния ни телесен часовник. Например хората с реактивен лаг се хранят и се опитват да спят в необичайни циркадни фази и това често причинява гадене и умора. Нощните работници могат да имат постоянни симптоми на реактивно забавяне, което води до безсъние, сърдечно-съдови заболявания, хипертония, затлъстяване и диабет. Следователно интерес представлява скорошно проучване на Laura A. Solt et al. (Nature 2012; 485: 62-8) върху синтетични съединения, които променят циркадните ритми.

При бозайниците има централен циркаден пейсмейкър в супрахиазматичното ядро ​​на хипоталамуса, който организира циркадни ритми в много поведенчески и физиологични процеси. Това се инициира и поддържа в невроните на супрахиазматичното ядро ​​от молекулен часовник, който включва последователност от събития, които образуват обратна връзка с транскрипция и транслация (в която транслацията на протеин инхибира, чрез пряка или непряка, транскрипцията на гена кодиращ споменатия протеин). Тази последователност от събития, която продължава приблизително 24 часа, включва колебания в експресията на ключови протеини, като CLOCK, BMAL1, PER, CRY и NPAS2. Два ядрени рецептора, REV-ERB-α и REV-ERB-β, помагат за регулиране на колебанията BMAL1 и CLOCK и следователно модулират циркадната ритмичност. Клетките и периферните тъкани имат един и същ молекулен часовник, а периферните циркадни ритми често се синхронизират от централния пейсмейкър чрез индиректни невронални, хуморални и температурни влияния. Това, което не е изяснено, е как се осъществява координацията в тялото.

Суперхиазматичният часовник на ядрото обикновено се приспособява към сезонните промени през деня. Тази настройка се причинява от ефектите на синхронизиращите стимули (наречени цайтгебер или синхронизатори) като светлината. Въпреки това, централната фаза на пейсмейкъра в супрахиазматичното ядро ​​може да отнеме няколко дни, за да се приспособи, когато тези цайтгебри се появят несинхронизирано, например след бързите промени в светлината и тъмнината, които се случват при пътуване с въздух до часови зони или през нощта. В допълнение, вътрешната асинхронност може да възникне между циркадната фаза на супрахиазматичното ядро ​​и фазата на периферните органи поради разликите в скоростта на нулиране на централния и периферния часовник след промяна в поведението или Zeitgeber.

Беше непредсказуемо как тези сложни промени в молекулярния часовник ще се превърнат в промени в поведението или функциите. Авторите отбелязват, че ефектите на SR9009 и SR9011 върху двигателната активност и функцията на молекулярния часовник в хипоталамуса са силно отслабени, когато мишките се поддържат в нормален цикъл светлина-тъмнина, констатация, която предполага, че постъпването на светлина е свързано с ефектите на лекарство.

След това агонистите се прилагат на мишки с нормално тегло в продължение на 7-10 дни, което води до загуба на тегло (извън тази, наблюдавана при контролни инжекции), главно поради загуба на мастна маса. Този спад в теглото вероятно е причинен от повишена консумация на кислород; мишките не показват нито повишена активност (която намалява с 15%), нито намален прием на храна (която се увеличава с 10% през нощта).

Впоследствие експресията на молекулните и метаболитните гени на часовника в мускулите, черния дроб и бялата мастна тъкан бяха анализирани отделно след инжекции на REV-ERB-α и REV-ERB-β. Наблюдават се различия в ефекта на тези агонисти върху молекулярните часовници на супрахиазматичното ядро ​​и периферията, констатация, която предполага вътрешна асинхронност. Намалени нива на експресия на липогенни гени също са открити в черния дроб и високи концентрации на ензими, отговорни за окисляването на глюкозата и мастните киселини и транспорта на мастни киселини в мускулната тъкан. В бялата мастна тъкан експресията на гени, участващи в съхранението на липиди, е относително слаба. Тези резултати са в съответствие с потискане на липогенезата и синтеза на холестерол и жлъчни киселини в черния дроб, увеличаване на липидите и окисляването на глюкозата в скелетните мускули и намаляване на синтеза на триглицериди и съхранението им в бялата мастна тъкан.

Централният циркаден пейсмейкър се помещава в супрахиазматичното ядро ​​(SCN) на хипоталамуса. Молекулярният циркаден часовник (CMC) съществува във всички клетки в тялото и се състои от положителен крайник (управляван от хетеродимера CLOCK-BMAL1) и отрицателен крайник (управляван от хетеродимера PER-CRY). Системата се модулира от ядрения рецептор REV-ERB. Клетките в SCN образуват мрежа от взаимодействия, променящи активността на йонните канали и в крайна сметка производството на неврони с циркаден ритъм. След това този циркаден невронален изход действа пряко или индиректно (например чрез посреднически ендокринни сигнали), за да синхронизира дейността на периферните органи. Периферните клетки обаче съдържат и CMC. Установено е, че синтетичните агонисти REV-ERB (SR9009 и SR9011) влияят на функцията на часовника в SCN и периферните места, причинявайки загуба на тегло при затлъстели мишки.

Въз основа на тези впечатляващи резултати авторите заключават: инжектирането на агонистите в затлъстели мишки в продължение на 12-дневен период води до намаляване на теглото (60% повече, отколкото при контролните инжекции), загуба на мастна маса и подобряване на профила, включително плазмени нива на триглицериди, общ холестерол, неестерифицирани мастни киселини, глюкоза и инсулин (фиг. 1). Наблюдава се и 80% намаление на лептина, вероятно поради загубата на мастна маса. Групата изследователи освен това отбеляза, че инжектирането на синтетичния агонист REV-ERB понижава триглицеридите и общия холестерол, дори при слаби мишки.

Библиографски източник

Затлъстяване и фармакологичен контрол на телесния часовник

Стивън А. Ши, д-р.

Университет за здраве и наука в Орегон, Портланд.