Антималариите са лекарства, широко използвани в няколко страни за контрол на ревматични заболявания като системен лупус еритематозус и ревматоиден артрит. В Мексико те продължават да бъдат широко приемани поради ниската им цена и малкото неблагоприятни ефекти, повечето от които не са сериозни и обратими. Въпреки това, на офталмологично ниво има натрупване на метаболитите на тези лекарства, което причинява зрителни увреждания, които могат да станат необратими. Поради тази причина е важна офталмологична оценка и адекватно проследяване на тези пациенти. Чрез клиничен случай ние илюстрираме характерните офталмологични находки, както и рисковите фактори за ретинална токсичност и накрая се обсъждат настоящите насоки за диагностика и проследяване при пациенти, използващи тези лекарства.

Въведение

Антималарийните лекарства, хлорохин и хидроксихлорохин, са широко известни и използвани лекарства от въвеждането им съответно през 1943 г. и 1955 г. [1]. Те често се използват като модифициращи лекарства за ревматични автоимунни заболявания, като ревматоиден артрит [2] и системен лупус еритематозус [3], наред с други.

Антималарийните лекарства се използват широко в Мексико и други развиващи се страни поради ниската им цена и добър профил на безопасност, в сравнение с други лекарства от втора линия [4] или в комбинация с други лекарства [5]. Въпреки че хидроксихлорохинът е по-малко токсичен от хлорохина [6], употребата на последния е по-разпространена в Мексико поради по-ниските си разходи.

Най-важната причина за спиране на употребата на антималарийни лекарства са неблагоприятните ефекти, свързани с тяхната употреба. Описани са множество нежелани реакции, като най-честите са стомашно-чревни (анорексия, загуба на тегло, коремна болка, киселини, гадене и повръщане) (10-20%) и кожата (алопеция, промени в пигментацията, сухота, сърбеж, обрив: ексфолиативен, макулопапулозен, уртикарен, лихеноиден) (10%) [1], повечето от тях са нетежки и обратими. Токсичното увреждане на ретината е най-сериозният неблагоприятен ефект на тези лекарства поради риска от необратима загуба на зрението. В допълнение към ретиналната токсичност, антималарийните лекарства могат да представят и други прояви на токсичност на очно ниво, включително епителна кератопатия със спирален модел, субкапсуларна катаракта, ретинопатия, оптична атрофия, парализа на акомодацията и екстраокуларна мускулна парализа [7], [8].

Въпреки че токсичните ефекти на ретината са описани в рамките на няколко месеца след започване на лечението [9], [10], в по-голямата част от случаите рискът се увеличава с времето на употреба, той се оценява на около 1%, след 5 до 7 години от използване на хлорохин [11]. Отлагането на антималарийни лекарства на ниво ретина е заболяване, което е описано в продължение на много години; оригиналното описание на токсичността на хлорохин датира от 1959 г. от Хобс и др. [12], докато токсичността на хидроксихлорохина е описана за първи път през 1967 г. от Schearer и др. [13]. Честотата му варира в зависимост от използваното лекарство, диагностичните критерии и скрининговите стратегии. Beinsten съобщава за първоначална честота на токсичност на хлорохин от 10% и само 0,5% при напреднала ретинопатия [8], докато честотата на токсичност на хидроксихлорохин е отчетена от 0,08% [14] до 3,4% [петнадесет].

Диагностика, откриване и наблюдение

Поради тежестта на увреждането на очите, свързано с употребата на антималарийни лекарства, различни асоциации са разработили насоки за проследяване на тези пациенти. Едни от първите и най-широко използваните са тези, предложени от Американската академия по офталмология (AAO) през 2002 г. [23], които споменават, че има няколко фактора, които трябва да се вземат предвид, като най-важният е използваната доза; доза по-голяма от 400 mg/ден хидроксихлорохин или по-голяма от 6,5 mg/kg идеално тегло за малки хора и 250 mg/ден или повече от 3 mg/kg идеално тегло за хлорохин се счита за рискова.

В светлината на новите проучвания през 2011 г. Американската академия по офталмология направи преглед на тези насоки [26], при който кумулативната доза (над 1000 g за хидроксихлорохин и над 460 g за хлорохин) се счита за най-подходящ параметър за мониторинг . В допълнение към дозата, времето за лечение също е важен фактор; Въпреки че литературата описва, че рискът от страдание от ретинална токсичност се увеличава след пет години употреба, има някои рискови фактори за по-ранното му представяне: възраст над 60 години, повишени телесни мазнини, бъбречни или чернодробни заболявания или предишна макуларна болест [26]. Най-новите насоки, публикувани през май 2016 г. [27], отново разглеждат дневната доза като най-важния рисков фактор, но сега се основават на действителното тегло на пациента; предполагат, че дози по-големи от 5,0 mg/kg хидроксихлорохин и над 2,3 mg/kg хлорохин драстично увеличават риска, в допълнение към описаното по-рано време на употреба и употребата на тамоксифен, което увеличава риска с петкратна токсичност.

Други рискови фактори, които не са включени в тези, докладвани от препоръките на Американската академия по офталмология, са описани само в някои малки проучвания. Палма Санчес и др. споменете системната артериална хипертония [6]. Проучване при мексикански пациенти (Araiza-Casillas и др.) установи, че откриването на хлорохин на нивото на роговицата увеличава риска от развитие на токсичност на ретината пет пъти, противно на общия консенсус, който предполага, че наличието на роговица verticilata поради антималарийни отлагания, той не корелира с токсичността на ретината, освен че е обратим процес при спиране на лекарството [28], [29].

Диагностичен подход към ретиналната токсичност, свързана с антималариен
Настоящите препоръки препоръчват изходно тестване през първите шест месеца от започване на лечението и ежегодно, ако има клинични находки, предполагащи предстояща токсичност или не по-късно от петата година на непрекъснатата терапия [26].

Новите инструменти в офталмологията позволяват ранно откриване на първите промени в ретинопатията чрез мултифокална електроретинограма, оптична кохерентна томография на спектрален домейн или автофлуоресценция на фундуса [26]. Целта на извършването на параклинични проучвания дори при асимптоматични пациенти се дължи на факта, че структурните промени предшестват симптомите и че загубата на зрение в напредналите стадии е необратима. Досега единственото лечение, което съществува, е прекъсването на лекарството. Въпреки че аномалиите на ретината могат да прогресират дори след прекратяване на лечението, прогресията след прекратяване е много по-малка, ако се диагностицира рано, когато все още няма увреждане на пигментния епител на ретината спрямо късните етапи [22].

Спомагателни изследвания
В допълнение към клиничната история и офталмологичното изследване са оценени различни спомагателни проучвания за мониторинг и навременна диагностика на заболяването. Въз основа на проучвания преди 2002 г., Американската академия по офталмология предлага използването на фотография на фундуса, праймера на Amsler, автоматизирана периметрия (CA) на Humphrey 10-2 и тестове за цветно зрение. Много от тези проучвания са заменени от ново оборудване, способно да оцени по-фини промени от преди използваните проучвания.

В началните етапи единственото откритие може да бъде намаляване на фовеалната чувствителност с повече от 5 dB, което, ако излагането на антималарийни средства продължи, ще се развие до парацентрален скотом между две и осем градуса от точката на фиксиране [31], който може да се развие към по-напреднали скотоми.

Поради вариабилността на резултатите и силната зависимост от правилното представяне, праймерът Amsler е премахнат от препоръките на Американската академия по офталмология от 2011 г. [26].

Най-новото включване в диагностичния арсенал е проучването за автофлуоресценция на ретината (FA), тъй като това е неинвазивна диагностична процедура, която позволява да се оцени разпределението на липофусцин и други флуорофори в пигментирания епител на ретината. В началните етапи, когато увреждането на пигментирания епител на ретината е много фино, автофлуоресценцията може да го покаже чрез намаляване на неговата автофлуоресценция, докато ако увреждането е на ниво фоторецептор, то ще се прояви с увеличаване на автофлуоресценцията поради натрупване на детрит на външните сегменти [48], [49]. Подобно на кохерентната томография на спектралния домейн и мултифокалната електроретинограма, промените в автофлуоресценцията в някои случаи могат да предшестват повреда в автоматизираната периметрия.

Препоръки за скрининг
Въпреки че Американската академия по офталмология публикува насоки за скрининг на пациенти, използващи антималарийни лекарства, те винаги трябва да бъдат индивидуализирани и да вземат предвид колко рискови фактори има нашият пациент (Таблица 1). В идеалния случай трябва да се извърши пълна офталмологична оценка преди започване на антималариална употреба, тъй като наличието на заболявания на ретината или макулата е относително противопоказание за употребата на тези лекарства. Освен това, тъй като първият признак може да е изтъняване на макулата, препоръчително е да се извършат допълнителни базови изследвания, които да включват автоматизирана периметрия и едно или повече от обективните изследвания (томография на кохерентна спектрална област, многофокална електроретинограма или автофлуоресценция). И накрая, могат да се предложат персонализирани съвети относно необходимостта от периодични офталмологични оценки и първоначалните симптоми на токсичност на ретината, като намалена чувствителност на зрителната острота, затруднения при четене или зрение на скотом в зрителното поле.

антималарийни

маса 1. Рискови фактори за токсичност на ретината хлорохин/хидроксикохин.

Лечение

Понастоящем няма лечение за отстраняване на увреждането на ретината от антималарийни лекарства, така че ранната диагностика е жизненоважна, за да се намали рискът от сериозни зрителни увреждания. Поведението, което трябва да се следва след поставяне на диагнозата, е незабавното спиране на лекарството. Въпреки това, дори след спиране на лекарството, токсичността на ретината може да продължи няколко месеца, а в някои случаи и години; това се дължи на факта, че антималарийните лекарства се свързват с меланин в пигментирани тъкани в цялото тяло [51], включително очната ябълка, и остават там дълго време, дори след прекратяване на употребата им [52]. Поради това пациентът трябва да бъде наблюдаван, докато токсичността се стабилизира.

В случаите, в които едно от проучванията предполага първоначално увреждане на токсичността, препоръчително е да се повторят проучванията, за да се гарантира резултатът, в допълнение към извършването на задълбочен преглед, за да се изключат други причини за промяна на същото. Ако отново се съобщят ненормални данни, пациентът трябва да бъде обсъден за рисковете и ползите от продължаване на лечението; в случай, че бъде решено да се продължи с лекарството, трябва да се извършва по-тясно клинично и допълнително проследяване на всеки три месеца, за да се потвърди наличието на токсичност. След като се потвърди токсичността на ретината, трябва да се обсъди с лекуващия лекар относно смяната на лекарството.

Клиничен случай

56-годишна пациентка идва в офталмологичната клиника, която съобщава за тригодишно намаляване на зрителната острота, която бавно прогресира и се влошава в условия на слаба светлина, придружена от зрение с цветни ореоли. Пациентът отрича очна болка, наличие на скотоми или миодезопсии.

Сред важните й системни предшественици пациентът има деветгодишна диагноза генерализиран лупус еритематозус, първоначално лекуван с преднизон, метотрексат (7,5 mg/седмично), фолиева киселина (5 mg/дневно) и хлорохин (Aralen®, Sanofi-Aventis: Мексико; при променлива доза вижте таблица 2) за шест години. Преди започване на лечението пациентът е бил прегледан от офталмолог, който не е открил противопоказания за употребата на хлорохин. След шест години употреба, пациентът отива при офталмолог поради намалено зрение, който показва спирането на лекарството, индикация, коментирана и подкрепена от ревматолога. Въпреки това, пациентката споменава, че през последните три години тя продължава да намалява зрителната острота.

Таблица 2. Разлика в теглото и дозата при пациента.

При офталмологичното изследване се наблюдава острота на зрението 20/200 и на двете очи без подобрение с дупка и зрителен капацитет 20/30 с лещи на двете очи. Очни движения и зенични рефлекси запазени. Вътреочно налягане от 12 mmHg в дясното око и 11 mmHg в лявото око.

При биомикроскопията и на двете очи се наблюдава: конюнктива с пигментирана лезия в лимба, прозрачна роговица с ретрокератични пигментни отлагания без данни за натрупване на лекарство, широка предна камера без клетки и прозрачна леща. При фундоскопията се наблюдават следните характеристики на двете очи: прозрачно стъкловидно тяло, приложена ретина без лезии, папила с добре дефинирани ръбове с централна поява на съдовете и 0,6 изкоп, макула с пигментна промяна (Фигура 1а и 1б). Проведено е проучване за автофлуоресценция (Topcon TRCNW8S Plus, Токио, Япония), което демонстрира пръстеновидна хипоавтофлуоресцентна лезия, заобикаляща фовеята, заобиколена от хипер-автофлуоресцентна зона поради натрупване на детрит от външните сегменти, "изображение на бичо око" Фигура 1в и 1г). С тези открития се поставя диагнозата хлорохин макулна токсичност.

Фигура 1. Снимка на фундуса, показваща макулни промени в дясното око (а) и лявото око (б). Автофлуоресценция на дясното око (c) и лявото око (d).

Бяха проведени спомагателни проучвания за определяне на степента на увреждане на ретината: Автоматично изследване на периметрията Humphrey 10-2 с целеви стимул и стратегия SITA-Standard, което беше надеждно и показва абсолютен скотом с парацентрално разположение с преобладаване в горните квадранти на дясното око и пръстеновиден, централно разположен абсолютен скотом в лявото око (Фигура 2а и 2б).

Фигура 2. Хъмфри 10-2 зрителни полета дясно око (а) и ляво око (б).

Таблица 2 показва колебанията на дозата и теглото на пациента през цялото време на лечението. Височината на пациента е 1,53 m. Кумулативната доза е приблизително 487 g, а средната доза от теглото е 3,14 mg/kg. При направения разпит и според лабораторните проучвания пациентът не е представил увреждане на бъбреците или черния дроб вследствие на основното заболяване.

Оптичната кохерентна томография със спектрален домен (CIRRUS Версия 7; Zeiss Jena, Германия) на макуларния куб 512x128 (интензивност 9/10) показва области на изтъняване на ретината и загуба на свързващия слой на вътрешния/външния сегмент на фоторецепторите (HD изображения, Фигура 3а и 3б).

Фигура 3. Оптична кохерентна томография, демонстрираща изчезване на вътрешния/външния свързващ слой в дясното око (а) и лявото око (б).

Дискусия

В допълнение към рисковите фактори, пациентът отразява констатациите, описани преди това в спомагателните проучвания, които позволяват окончателна диагноза, като загуба на връзките на вътрешния и външния сегменти на фоторецепторите, открити в оптичната кохерентна томография [26], в допълнение към генерализираното изтъняване на макулата [41]. При автофлуоресценция областите на хиперавтофлуоресценция поради увреждане на нивото на фоторецептора се редуват с области на хипоавтофлуоресценция поради увреждане на пигментирания епител на ретината [48], [49]. И накрая, автоматизираната кампиметрия демонстрира предимно превъзходен парацентрален абсолютен скотом в дясното око и пръстеновидното в лявото око в централните две до осем градуса.

Завършеност

Токсичността на ретината поради употребата на хлорохин/хидроксихлорохин е състояние, което може да причини тежка и необратима загуба на зрението. Към днешна дата най-доброто лечение е навременната диагноза, така че трябва да се провеждат скринингови проучвания при всички пациенти, които ги използват. в този случай зрителните нарушения могат да продължат след спиране на лечението.

От авторите
Интересът да се публикува този случай е да се споменат промените в насоките на Американската академия по офталмология за скрининг на тази група пациенти, в допълнение към това да се покаже, че въпреки че насоките на Американската академия по офталмология са добра ориентация, това е важно да персонализирате скрининга и да го обсъдите с пациента.

Конфликт на интереси
Авторите са попълнили формуляра за декларация за конфликт на интереси на ICMJE и декларират, че не са получили финансиране за доклада; да няма финансови взаимоотношения с организации, които могат да проявят интерес към публикуваната статия, през последните три години; и липса на други взаимоотношения или дейности, които биха могли да повлияят на публикуваната статия. Формулярите могат да бъдат поискани, като се свържете с отговорния автор или с редакционните указания на списанието.

Финансиране
Авторите заявяват, че не е имало външни източници на финансиране.