За да се разбере неговото приложение и неговите механизми, е необходимо да се знае какви видове различни мутации съществуват, тъй като в зависимост от вида на мутацията използваният агент е различен.
Това ще рече, генната терапия зависи повече от вида мутация, отколкото от вида генетично заболяване, което е претърпяно.
The ДНК или хроматинът е организиран в корпускули, наречени хромозоми. Хората имат 46 хромозоми (23 двойки хромозоми). От тях по една хромозома от всяка двойка (това са 23 хромозоми) наследяваме от майката, а другата половина от двойката от бащата.
Бързо можем да си спомним, че се обадихме ген към всеки фрагмент от ДНК, който съдържа инструкциите за синтезиране (форма) a протеин.
Във всяка хромозома има стотици гени. Но не всички са „активни“ едновременно. Има процес на разчитане на тази ДНК, от която се образува междинна молекула, РНК (рибонуклеинова киселина).
Тази РНК е способна да напусне ядрото, за да образува протеин. Отчитането на РНК веригата за образуване на протеин се определя от код: генетичен код.
Какво е мутация?
Стабилните промени в ДНК веригата, които могат да бъдат наследени, са известни като мутации.
Истински трансцендентните мутации за потомството са тези, които присъстват или се срещат в зародишните клетки (яйцеклетки и сперматозоиди).
Мутациите, които се появяват след това, могат да доведат до малки промени, големи промени (причиняващи болест: патогенни мутации) или да мълчат.
Мутацията, която наследяваме от родителите си, се нарича наследствена мутация, която се появява при индивида, без да има родител със същата мутация, известна е като мутация de novo.
Видове мутации
Мутации могат да възникнат в три нива различно:
- Молекулярна (генетични или специфични): Те са мутации на молекулярно ниво и засягат химическата конституция на гените, т.е. на основите или „буквите“ на ДНК.
- Хромозомни: Промяната засяга хромозомния сегмент (по-голям от ген), следователно неговата структура. Тези мутации могат да възникнат, защото големи фрагменти се губят (заличават), дублират, сменят местата в хромозомата.
- Геномни: Той засяга целия геном, увеличавайки броя на хромозомните набори (полиплоидия) или намалявайки го до единична серия (хаплоидия или моноплоидия) или засяга броя на хромозомите поотделно (по подразбиране или чрез излишък), като тризомия 21 или синдром на Даун.
В тази монография ще говорим за първата група, мутациите на молекулярно ниво.
Молекулни или точкови мутации
Точковата мутация е промяна в единичен нуклеотид или в намален брой нуклеотиди. Може да се сравни с промяна на една буква в цяло изречение.
ДНК последователността на гена може да бъде променена по различни начини. Тези мутации ще имат различни ефекти върху здравето на хората, в зависимост от това къде се появяват и дали променят основната функция на протеините или нормалните процеси на четене, транскрипция и транслация на протеини.
Много често в литературата английската номенклатура на типовете мутации се зачита или запазва, тъй като буквалните преводи понякога водят до объркване. Ще се опитаме да поставим двете деноминации едновременно, за да се запознаем и с двете.
Можем да класифицираме различните видове мутации на:
1. Безшумни мутации
При този тип мутация има промяна в една от основите на ДНК по такъв начин, че нуклеотидният триплет се модифицира, но все още кодира същата аминокиселина. Това е така, защото генетичният код има известна граница на безопасност и за всяка аминокиселина има няколко комбинации от тризнаци, които я определят.
Например CCA и CCC триплетите определят, че пролин се намира в това положение на протеина. По този начин, ако тази промяна се случи по погрешка, това ще бъде тиха промяна, тъй като аминокиселината, кодирана от двата триплета, е една и съща, пролин.
Пример:
Аз съм морска сол -> Аз съм слънце на морето (значението варира, но не просто губи смисъла)
Котката изяде плъха -> Котката изяде шапката
2. Полимосфирмос
При този тип мутации има промяна в една от ДНК основите, по такъв начин, че нуклеотидният триплет, който е част, се променя, но дори ако е необходима промяна на аминокиселина, аминокиселината, която влиза в въпросното място се оказва, че има малко или няма влияние върху протеиновата функция.
Полиморфизмите дори могат да доведат до намаляване на функцията на въпросния протеин, но само по себе си това не е достатъчно, за да причини заболяване (в противен случай те не биха били наречени полиморфизми, а патогенни мутации). Те обаче могат да бъдат рискови фактори, когато има повече от една става.
Парадигматичен пример в областта на вродените грешки на метаболизма са полиморфизмите на гена MTHFR, когато двете най-често срещани се появяват едновременно в един индивид, придавайки му податливост на определени промени.
Пример
Аз съм морска сол -> Аз съм слънце на морето (значението варира, но не просто губи смисъла)
Котката изяде плъха -> Котката изяде шапката
3. Мисенс мутация
При този тип мутация има промяна в една от основите на ДНК, така че триплетът кодира различна аминокиселина, отколкото би трябвало, т.е. в тази позиция на протеина ще има грешна аминокиселина, което може да промени повече или по-малко функцията на протеина в зависимост от неговото местоположение и значение.
Пример:
Аз съм морска сол -> Аз съм сил дел мар (варира и губи съзнание)
Котката изяде плъха -> Котката изяде вата
4. Мутация на глупости
При този тип мутация има промяна в една от основите на ДНК, така че новият триплет, който се формира, определя аминокиселинен сигнал на крайната верига. Тоест протеинът е пресечен, той не продължава да се образува от там. В зависимост от това къде е съкратен протеинът, той ще може да запази някаква функция или не.
Прилагайки го към ECM, има някои лекарства, които позволяват на рибозомата да не спира, „прескача“ тази грешка и продължава да чете въпреки сигнала STOP, те са аталурен (PTC124) и гентамицин. Употребата му е по-честа при муковисцидоза и мускулна дистрофия на Дюшен, но има и проучвания за метилмалонова ацидурия от типа Mut, която често представлява мутация без смисъл.
Пример за много преждевременно съкратен:
Аз съм морска сол -> Аз съм сол
Котката изяде плъха -> Котката
Пример за по-малко преждевременно отсечено:
Аз съм морска сол -> Аз съм сол от мен
Котката изяде плъха -> Котката изяде r
Във втория пример протеинът вероятно ще има по-висок функционален капацитет.
5. Вмъкване
При този тип мутация една или повече бази се добавят към оригиналната ДНК. По този начин рамката за четене може да бъде променена (виж точка 8), за да образува протеина или да вмъкне допълнителни аминокиселини, които са неподходящи.
Пример за вмъкване с 3 основи:
Аз съм морска сол -> Аз съм солта на морето
Котката изяде плъха -> Котката trh изяде плъха
6. Изтриване
При този тип мутация една или повече бази се губят, тоест парче ДНК се губи, променяйки протеиновата верига, която трябва да се формира и нейната функция. По този начин рамката за четене може да бъде променена (виж точка 8), за да образува протеина или да елиминира аминокиселини, които са типични за протеиновата верига. Понякога делециите са толкова дълги, че могат да включват цял ген или няколко съседни гена.
Пример за дублиране на брой нуклеотиди, кратни на 3 (без промяна в рамката за четене):
Аз съм морска сол -> Аз съм сол на морската сол морската сол
Котката изяде плъха -> Котката яде котка яде котка яде плъха
7. Дублиране
При този тип мутация има a ДНК фрагмент, който се копира един или повече пъти, което променя образуването на аминокиселинната верига и функцията на протеина. По този начин рамката за четене може да бъде променена (виж точка 8), за да образува протеина или да вмъкне допълнителни аминокиселини, които са неподходящи.
Пример за дублиране на брой нуклеотиди, кратни на 3 (без промяна в рамката за четене):
Аз съм морска сол -> Аз съм сол на морската сол морската сол
Котката изяде плъха -> Котката яде котка яде котка яде плъха
8. Промяна на рамката за четене (Frameshift мутация)
Този тип мутация възниква, когато чрез вмъкване или загуба на базови двойки рамката за четене се променя. За декодиране основите се четат три по три, т.е. на всеки три основи се определя аминокиселина.
Ако рамката за четене се промени, начинът на групиране на тези три основи се променя и грешните аминокиселини ще бъдат поставени, с възможност за преждевременно спиране на триизмерването. Вмъкванията, дублиранията и заличаванията могат да доведат до този тип мутации.
Пример:
Аз съм морска сол -> Вие сте стар бряст ар
Котката изяде плъха -> Thc ata tet her at Котката яде плъха -> Котката яде котка яде котка яде плъха
9. Разширяване чрез повторение
Много пъти те не се считат за точкови мутации. нуклеотидни триплетни или четворни повторения, малки ДНК последователности от 3 или 4 базови двойки, които се повтарят последователно.
Експанзионната мутация е мутация, при която броят на повторенията се е увеличил, което може да доведе до неизправност на крайния протеин.
Парадигматичните заболявания при този тип мутации са синдромът на крехкия X или спиноцеребеларните атаксии (SCA). В последния случай нуклеотидният триплет CAG се повтаря по такъв начин, че да определя голяма глутаминова верига (полиглутамин)
10. Други видове
И накрая, има много видове мутации, които не засягат самия протеин, а по-скоро количеството протеин, което се произвежда и при какви обстоятелства или места (тъкани и клетки) се произвежда. Те се дължат на промени в ДНК експресия.
Някои области на ДНК имат функция основен регулатор на генната експресия, те контролират или регулират области, които определят кои области на ДНК мълчат или се изразяват. Мутациите в тези регулаторни гени могат да доведат до промени в повече от един ген, тъй като те действат като "проводници".