Връзка между пролактин и диабетна ретинопатия
Магистър Д-р Фелипе Сантана Перес, Д-р Хуана Елвира Макикес Родригес, Д-р Мануел Емилиано Лисеа Пуиг, Д-р Юнайка Диас Влюбен
Национален институт по ендокринология. Хавана Куба.
Ключови думи: пролактин, диабетна ретинопатия, вазоинхини, 16 kDa-пролактин, ангиогенеза.
Ключови думи: пролактин, диабетна ретинопатия, вазоинхибини, 16 kDa-пролактин, ангиогенеза.
Растежният фактор, най-изследван досега, поради основната си роля в генезиса на неоваскуларни заболявания в организма, е съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), димерен гликопротеин, който се секретира от перицити при хипоксични условия. Клетки на пигментния епител на ретината. и от глиални клетки (клетки на Мюлер). VEGF директно стимулира развитието на вътрешната и външната васкулатура на окото, а също така действа като фактор на съдова пропускливост. 8 Като цяло при естествени условия има баланс между промоторни и инхибиторни молекули на ангиогенезата; Когато обаче тези състояния се променят, както се случва по време на епизоди на хипоксия или възпаление, този баланс се нарушава и насочва баланса към образуването на анормални съдове, 5,8, които са тези от новообразуване, които се разпространяват и кървят в стъкловидното тяло и може да причини отлепване на ретината, с последваща загуба на зрение. 9
VEGF е замесен в DR като медиатор на патологичния процес, наречен ангиогенеза, който се отнася до образуването на нови капиляри от съществуващи съдове, които допринасят за развитието и прогресирането на каскада от патофизиологични събития. VEGF се свързва с ендотелните клетъчни рецептори и ги активира, след това настъпва ензимно разграждане на базалната мембрана, ендотелните клетки пролиферират, мигрират и накрая се формира новият кръвоносен съд; Освен това повишава съдовата пропускливост, което също допринася за ангиогенезата. 11 Последните данни показват, че VEGF може да има и противовъзпалителни свойства. Левкоцитите са способни да го произвеждат и освобождават и той участва в разграждането на кръвно-ретиналната бариера. 12
Като се вземат тези данни за отправна точка, са разработени някои антиангиогенни лекарства, сред които е триамцинолон ацетат (AT), мощен стероид с антиангиогенно и противовъзпалително действие, който намалява експресията на VEGF и растежния фактор на съединителната тъкан ( FCTC) в клетки на ретиналния епител, изложени на оксидативен стрес. Тъй като VEGF е основният цитокин, участващ в ангиогенезата, а FCTC е основният цитокин, свързан с фиброзата, промените в експресията на тези фактори могат да бъдат важни механизми за намаляване на неоваскуларизацията и фиброзата след приложението му. 13 Най-големият недостатък на употребата на ТА е, че той има кратък биологичен живот, което налага повторение на дозите, с всички рискове, които се подразбират при използването на интравитреалния път, като: повишено вътреочно налягане, което понякога води до употребата на антихипертензивни медикаменти, 14,15 повишения риск от ендофталмит, 16,17, както и появата на катаракта или нейното ускоряване, ако тя вече съществува, 18 и по-рядко, появата на кръвоизливи в стъкловидното тяло, сълзи или отлепвания на ретината. 19.
Постигнат е напредък в разработването на други лекарства с антиангиогенно действие, сред които са бевацизумак (авастин), 20,21 пегаптанибсотрий (макуген) и ранибизумаб (луцентис), които са показали голяма ефективност при използването им, самостоятелно или в комбинация с лазерна фотокоагулация и хирургия, но това са много скъпи алтернативи, които се предлагат само във високоспециализирани центрове и имат същия риск, тъй като начинът им на приложение е интравитреален.
Пролактинът (PRL), основният хормон на лактацията, включва широк спектър от действия: при репродукция, осморегулация, имунен отговор, енергиен метаболизъм и ангиогенеза. 22,23 Сред тези ефекти последните два биха могли да имат защитна стойност срещу DM и DR. PRL действа върху В-клетката на панкреаса и стимулира нейното разпространение, оцеляване, синтез и секреция на инсулин. 24 Има и друг важен механизъм, чрез който PRL може да предотврати прогресията и да насърчи регресията на DR, наречен протеолитично превръщане във вазоинхибини. 25
Вазоинхибините принадлежат към групата на антиангиогенните фактори, получени от по-големи протеинови прекурсори, които нямат инхибиторен ефект срещу ангиогенезата. 26,27 Те произхождат от растежен хормон (GH), плацентарен лактоген и PRL. Прегледите за вазоинхибини, получени от първите два хормона, са много оскъдни, тъй като най-наличната информация се отнася до вазоинхибини, генерирани от PRL. 28 Протеолитичното разделение на PRL се произвежда от разновидности на протеази, сред които са катепсин D 29 и матриксметалопротеази (ММР), 30 наред с други. Тези пептиди се произвеждат в хипофизната жлеза и много извънхипофизни тъкани, 31,32 в силно васкуларизирани тъкани и в други, при които кръвоснабдяването е силно ограничено, като ретината. В това, вазоинхибините бяха идентифицирани чрез свързването им с моноклонални антитела срещу NH2 терминалната част на PRL в анализ на Western blot. 33
Доказано е както in vivo, така и in vitro действие на вазоинхибините, тъй като те блокират стимулирането на ангиогенезата, индуцирано от различни фактори като VEGF, фибробластния растежен фактор в пролиферацията на ендотелни клетки, 34 при миграция 35 и вазопропускливост. 36
Може да бъде противоречиво да се предполага, че PRL представлява защитен фактор срещу развитието или прогресията на DR, знаейки, че по време на бременност нивата на този хормон се повишават значително и че бременността сама по себе си представлява признат рисков фактор за влошаване на RD. 40 Този факт се дава, тъй като по време на бременността съществува проангиогенна среда, характеризираща се с преобладаване на ангиогенните фактори над антиангиогенните; Доказано е, че през този етап нивата на инсулиноподобен растежен фактор (IGF-1) се повишават, 41 и това е свързано с прогресирането на DR при жени с DM 1. Заедно с това е известно, че конверсията на PRL до вазоинхибини се намалява през този период, като последица от големите количества PRL, които се произвеждат при това обстоятелство. 25 Larinkari et al., 42 през 1982 г., провеждат проучване, в което откриват по-ниски нива на пролактин при бременни жени с DM, в сравнение със здрави бременни жени.
Намаляването на проангиогенните фактори (IGF-1) и възстановяването на производството на вазоинхибин, насърчавано като последица от физиологичната хиперпролактинемия в лактацията в края на бременността, може да допринесе за намаляване на прогресията на DR. 25
Фактът, че някои хора с ДМ с добър метаболитен контрол развиват ДР, докато други с лош контрол остават свободни от това усложнение, не е ясен и е обект на клиничен и научен дебат. Проучването за усложнение на диабетния контрол (DCCT) разкрива, че повече от 40% от хората с DM с лош метаболитен контрол не развиват DR. 43 Следователно обяснението на този парадоксален феномен може да бъде свързано със съществуването на възможни защитни фактори, които все още не са изяснени, включително генетични фактори.
Връзката между циркулиращите нива на PRL и развитието на DR е противоречива. Някои проучвания съобщават за повишени нива на PRL, 37,39 намалени, 44 или нормални 44,45 при хора с PDR. Арнолд и 39 други откриват обратна връзка между системния LRP и тежестта на DR и предполагат, че противоречивите констатации на изследванията по тази тема се дължат на малкия брой пациенти, включени в тези разследвания и не отчитащи степента на DR.
С всички научни познания, които са съгласни около тази тема, ние считаме, че все още има пропуски, които заслужават да бъдат изяснени, един от тях би бил следният: Има ли връзка между плазмените нива на PRL и наличието и/или прогресията на DR и това може да се използва като възможен биологичен маркер за съществуването на вазоинхибини (16 kDa-пролактинови фрагменти) в ретината?
1. Klein R, Klein BEK, Moss SE, Davis MD, De Mets DL. Епидемиологичното проучване на диабетната ретинопатия в Уисконсин. Разпространение и риск от диабетна ретинопатия, когато възрастта при поставяне на диагнозата е под 30 години. Арка Офталмол. 1984; 102: 520-6.
2. Скаат А, Четрит А, Белкин М, Кинори М, Калтер-Лейбовичи О. Тенденции във времето в заболеваемостта и причините за слепота в Израел. Am J офталмология. 2012; 153: 214-21.
3. Williams R, Airey M, Baxter H, Forrester J, Kennedy-Martin T, Girach A. Епидемиология на диабетната ретинопатия и оток на макулата: систематичен преглед. Око. 2004; 18: 963-83.
4. Crawford TN, Alfaro DV, Kerrison JB, Jablon EP. Диабетна ретинопатия и ангиогенеза. Curr Diabetes Rev. 2009; 5 (1): 8-13.
5. Kvanta A. Очна ангиогенеза: ролята на растежните фактори. Acta Ophthalmol Scand. 2006; 84: 282-8.
6. Yoo MH, Hyun HJ, Kob JY, Yoon YH. Рилузолът инхибира индуцирана от VEGF пролиферация на ендотелни клетки in vitro и индуцирано от хиоероксия анормално образуване на съдове in vivo. Инвестирайте Ophthalmol Vis Sci.2005; 46: 4780-7.
7. Dorrell M, Uusitalo-Jarvinen H, Aguilar E, Friedlander M. Очна неоваскуларизация: основни механизми и терапевтичен напредък. Surv Ophthalmol. 2007; 52: S3-S19.
8. Hutcheson KA. Ретинопатия на недоносените. Curr Opin Ophthalmol. 2003; 14: 286-90.
9. Caldwell RB, Bartoli M, Behzadian MA, El-Remessy AE, Al-Shabrawey M, Platt DH, et al. Съдов ендотелен растежен фактор и диабетна ретинопатия: патофизиологични механизми и перспективи за лечение. Diabetes Metab Res Rev. 2003; 19: 442-55.
10. Гупта К. Ангиогенеза: проклятие или лечение? Postgrad Med J. 2005; 81: 236-42.
11. Ферара Н. Роля на съдовия ендотелен растежен фактор във физиологичната и патологичната ангиогенеза: терапевтични последици. Семен Онкол. 2002; 29 (Suppl. 16): 10-4.
12. Ishida S, Usui T, Yamashiro K, Kaji Y, Amano S, Ogura Y, et al. Възпаление, медиирано от VEGF 164, е необходимо за патологична, но не и физиологична, индуцирана от исхемия неоноваскуларизация на ретината. J Exp Med. 2003; 198: 483-9.
13. Matsuda S, Gomi F, Oshima Y, Tohyama M, Tano Y. Редуциран фактор на съдов ендотелен растеж и фактор на растеж на съединителната тъкан, индуциран от триамцинолон в ARPE19 клетки при оксидативен стрес. Инвестирайте Ophthalmol Vis Sci.2005; 46: 1062-8.
14. Kreissig I, Degenring RF, Jonas JB. Дифузен диабетен макулен оток. Вътреочно налягане след интравитреален триамцинолон ацетонид. Офталмолог. 2005; 102: 153-7.
15. Jonas JB, Degenring RF, Kreissig I, Akkoyun I, Kampeter BA. Повишаване на вътреочното налягане след инжектиране на триамцинолон ацетонид. Офталмология. 2006; 112: 593-8.
16. Roth DB, Chich J, Spirn MJ, Green SN, Yarian DL, Chaudhry NA. Неинфекциозен ендофталмит, свързан с интравитреални инжекции с триамцинолон ацетонид. Am J Ophthalmol. 2003; 121: 1279-82.
17. Moshfeghi DM, Kaiser PK, Scott IU, Sears JE, Benz M, Sinesterra JP, et al. Остър ендофталмит след интравитреална инжекция с триамцинолон ацетонид. Am J Ophthalmol. 2003; 136: 791-6.
18. Liu FK, Martidis A. Усложнения на интравитреалния триамцинолон ацетонид. Асоциация за изследване на зрението и офталмологията (ARVO). Годишна среща, Форт Лодърдейл, Флорида, САЩ; Май 2003 г.
19. Chich JJ, Liu M, Martidis A. Интравитреален триамцинолон ацетонид за диабетичен макулен оток. Асоциация за изследване на зрението и офталмологията (ARVO). Годишна среща, Форт Лодърдейл, Флорида, САЩ; Май 2003 г.
20. Avery RL, Pearlman J, Pieramici DJ, Rabena MD, Castellarin AA, Nasir MA, et al. Интравитреален бевацизумаб (Avastin) при лечението на пролиферативна диабетна ретинопатия. Офталмология. 2006; 113: 1695-705.
21. Haritoglou C, Kook D, Neubauer A, Wolf A, Priglinger S, Starua R, et al. Интравитреална терапия с бевацизумаб (Avastin) при персистиращ дифузен диабетен макулен оток. Ретина. 2006; 26: 999-1005.
22. Clapp C, Thebault S, Jeziorski MC, Martínez De La Escalera G. Пептидна хормонална регулация на ангиогенезата. Physiol Rev. 2009; 89: 1177-215.
23. Freeman ME, Kanyicska B, Lerant A, Nagy G. Prolactin: структура, функция и регулиране на секрецията. Physiol Rev. 2000; 80: 1523-631.
24. Brelje TC, Scharp DW, Lacy PE, Ogren L, Talamantes F, Robertson M, et al. Ефект на хомоложни плацентарни лактогени, пролактини и хормони на растежа върху деление на В-клетки на островчета и секреция на инсулин при острови плъхове, мишки и хора: последица за плацентарната лактогенна регулация на функцията на островчета по време на бременност Ендокринология. 1993; 132: 879-87.
25. Triebel J, Macotela Y, Martínez de la Escalera G, Clapp C. Пролактин и вазоинхибини: ендогенни играчи при диабетна ретинопатия. IUBMB Живот. 2011; 63: 806-10.
26. Dhanabal M, Sethuraman N. Ендогенни инхибитори на ангиогенезата като терапевтични агенти: историческа перспектива и бъдеща посока. Последни патентни противоракови лекарства Discov. 2006; 1: 223-36.
27. Nyberg P, Xie L, Kalluri R. Ендогенни инхибитори на ангиогенезата. Рак Res.2005; 65: 3967-79.
28. Clapp C, Thebaulth S, Arnold E, Garcia C, Rivera JC, Martinez de la Escalera G. Vasoinhibins: нови инхибитори на очната ангиогенеза. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008; 295: E772-E778.
29. Baldocchi RA, Tan L, King DS, Nicoll CS. Масспектрометричен анализ на фрагмента, получен чрез разцепване и редукция на пролактин на плъх: доказателство, че разцепващият ензим е катепсин D. Ендокринология. 1993; 133: 935-8.
30. Macotela Y, Aguilar MB, Guzmán Morales J, Rivera JC, Zermeno C, López Barrera F, et al. Матричните металопротеази от хондроцити генерират антиангиогенен 16 Kdprolactin. J Cell Sci.2006; 119: 1790-800.
31. Clapp C, Aranda J, González C, Jeziorski MC, Martinez de la Escalera G. Вазоинхибини: ендогенни регулатори на ангиогенезата и съдовата функция. Тенденции Ендокринол Метаб. 2006; 17: 301-7.
32. Clapp C, Thebaulth S, Martinez de la Escalera G. Роля на пролактин и вазоинхибини в регулирането на съдовата функция в млечната жлеза. J БиолНеоплазия на млечната жлеза. 2008; 13: 55-67.
33. Aranda J, Rivera JC, Jeziorski MC, Riesgo-Escobar J, Nava G, López Barrera F, et al. Пролактините са естествени инхибитори на ангиогенезата в ретината. Инвестирайте Opthalmol Vis Sci.2005; 46: 2947-53.
34. Clapp C, Martial JA, Guzmán RC, Rentier-Delrue F, Weiner RI. N-крайният фрагмент от 16-килодалтон на човешки пролактин е мощен инхибитор на ангиогенезата. Ендокринология. 1993; 133: 1292-9.
35. Lee SH, Kunz J, Lin SH, Yu-Lee LY. 16 Kda пролактин Инхибира миграцията на ендотелните клетки чрез регулиране надолу на сигналния път Ras-Tiam1-Rac1-Pak1. Cancer Res.2007; 67: 11045-53.
36. Garcia C, Aranda J, Arnold J, Thébault S, Macotela Y, López F, et al. Вазоинхибините предотвратяват вазопропускливостта на ретината, свързана с диабетна ретинопатия при плъхове чрез инактивация на eNOS, зависима от протеин фосфатаза 2А. J Clinic Invest. 2008; 118: 2291-300.
37. Mooradian AD, Morley JE, Billington CJ, Slag MF, Elson MK, Shafer RB. Хиперпролактинемия при мъже диабетици. Postgrad Med J. 1985; 61: 11-4.
38. Harter M, Balarac N, Pourcher P, Koslowski JM, Krebs B, Ramaioli A. Диабетна ретинопатия и пролактин. Лансет. 1976; 2: 961-2.
39. Arnold E, Rivera JC, Thebault S, Moreno-Paramo D, Quiroz-Mercado H, Quintanar-Stéphano A, et al. Високите нива на серумен пролактин предпазват от диабетна ретинопатия чрез увеличаване на очните вазоинхибини. Диабет. 2010; 59: 3192-7.
40. Лорънс Р.Д. Остра ретинопатия без хиперпиеза при диабетна бременност. Br J Офталмол. 1948; 32: 461-5.
41. Ringholm L, Vestgaard M, Laugesen CS, Juul A, Damm P, Mathiesen ER. Индуцирано от бременността увеличение на циркулиращия IGF-I е свързано с прогресиране на диабетната ретинопатия при жени с диабет тип 1. Растежен хорм IGF Res.2011; 21: 25-30.
42. Larinkari J, Laatikainen L, Ranta T, Mörönen P, Pesonen K, Laatikainen T. Метаболитен контрол и нива на серумен хормон във връзка с ретинопатия бременност. Диабетология. 1982; 22: 327-30.
43. Zhang L, Krzentowski G, Albert A, Lefebvre PJ. Риск от развитие на ретинопатия при контрол на диабета и усложнения изпитване пациенти с диабет тип 1 с добър или лош метаболитен контрол. Грижа за диабета. 2001; 24: 1275-9.
44. Cerasola GA, Donatelli M, Sinagra D, Russo V, Amico LM, Lodato G. Изследване на хипофизната секреция във връзка с ретинопатия при пациенти с младежки захарен диабет. Acta Diabetol Lat. 1981; 18: 319-28.
45. Froland A, Hagen C, Lauritzen E. Диабетна ретинопатия и пролактин. Лансет. 1977; 1:45.
Получено: 8 септември 2012 г.
Одобрен: 7 ноември 2012 г.