| В В | В |
Персонализирани услуги
Списание
- SciELO Analytics
- Google Scholar H5M5 ()
Член
- Испански (pdf)
- Статия в XML
- Препратки към статии
Как да цитирам тази статия - SciELO Analytics
- Автоматичен превод
- Изпратете статия по имейл
Индикатори
- Цитирано от SciELO
Свързани връзки
- Подобно в SciELO
Дял
Анали на Медицинския факултет
версия В отпечатана В ISSN 1025-5583
An. Fac. Med.В vol.78В no.2В LimaАприл/юни, 2017
http://dx.doi.org/10.15381/anales.v78i2.13216В
СИМПОЗИУМ ЗА ЗАТЪЛВАНЕ
Затлъстяване и генетика
Затлъстяване и генетика
Мария Изабел Кирога-де Микелена 1
1 Институт по генетична медицина, Лима, Перу
Затлъстяването се превръща в епидемия в много страни и включва градските райони на Перу. Различни изследвания се стремят да изяснят факторите, които допринасят за тази опасна епидемия, която има очевиден генетичен компонент. Тази статия се опитва да обобщи това, което е известно досега по отношение на генетиката на затлъстяването.
Ключови думи: Затлъстяване; Генетика.
Затлъстяването се превръща в епидемия в много страни и включва градските райони на Перу. Различни проучвания се опитват да изяснят факторите, които допринасят за тази опасна епидемия, която има очевиден генетичен компонент. В този преглед се опитваме да обобщим това, което в момента е известно по отношение на генетиката при затлъстяване.
Ключови думи: Затлъстяване; Генетика.
ГЕНЕТИЧНИ ФАКТОРИ ПРИ ЗАТЪЛВАНЕ
Затлъстяването се превръща в епидемия в много страни, включително градските райони на Перу. Различни саИзследванията се стремят да изяснят факторите, които допринасят за тази опасна епидемия, която има очевиден генетичен компонент. Тук се опитваме да обобщим това, което е известно досега по отношение на генетиката на затлъстяването.
За целта е дидактично да се разгледат три вида затлъстяване според тяхната етиология:
Често или многофакторно затлъстяване.
Несиндромно моногенно затлъстяване.
Синдромно затлъстяване.
1. Нарича се първата група затлъстяване и най-често най-честата често срещано затлъстяване, при които по-голямата част от членовете на семейството са склонни да затлъстяват, някои повече от други, и споделят, освен гени, лоши хранителни навици, заседнал начин на живот и неадекватна диета, много пъти причинени от семейни, социални или работни обстоятелства, които стимулират закупуването на така наречената „нездравословна храна“.
От друга страна, наличието на затлъстели роднини увеличава риска от развитие на затлъстяване, дори ако те не живеят заедно или не споделят едни и същи навици. Това показва значението на генетичния фактор при тази патология. Лион и Хиршхорн (1), в проучвания на популации и близнаци, оценяват диапазона на наследственост на 50%, т.е. половината от приноса при честото затлъстяване се дава от гени. Тези случаи се наричат многофакторно наследяване, което, както показва името му, е резултат от сближаването на множество фактори, както генетични, така и екологични. В тях участващите гени не представят правилно мутации или грешки, а по-скоро имат относително доброкачествени и често срещани вариации в популацията, обикновено един нуклеотиден полиморфизъм или SNP за неговия акроним на английски език; нито един от тези гени сам по себе си не е причина за затлъстяване. Именно сумата или комбинацията от тези варианти дава генетичната склонност, която, взаимодействайки със споменатите фактори на околната среда, определя фенотипа. Ето за какво е многофакторното наследяване. Това е потвърдено с проучвания на едно- и бивителинни близнаци и други изследвания, които сравняват генетичния принос и факторите на околната среда (2,3) .
Игнатиева и др. През 2016 г. (4), с големи геномни проучвания (GWAS), успяха да идентифицират 578 човешки гена, които участват в контрола на хранителните навици и в регулирането на телесното тегло. Отново, в нито един от вариантите им не е установено, че тяхното индивидуално присъствие има значителна предсказваща сила.
Тези гени биха могли да бъдат естествено избрани с еволюция, като позволяват, по време на глад, оцеляването на тези, които притежават „щадящи“ гени (5) .
Сложността на механизмите, участващи в регулирането на телесното тегло и хранителните навици, се отразява и във влиянието на „епигенетични фактори“, регулаторни елементи, които, без да променят ДНК, влияят върху експресията на гени, като метилиране на ДНК, хистон ацетилиране и, като по-скорошно откритие, микроРНК или miRs и други епигенетични механизми (6,7). MiRs са малки некодиращи РНК молекули, обикновено около 20 до 30 нуклеотиди, които са склонни да се свързват с пратеника РНК (mRNA) и да блокират нейното действие, предотвратявайки крайния продукт, за който е предназначен да образува.
Испанската група Corella, Coltell и Ordovás (7) споменават доказателства, които свързват епигенетичните процеси с приема на храна. Известно е също, че диетата на майката по време на бременност влияе върху развитието на ембриона. Например, при плод с генетична склонност към дефект на нервната тръба този риск може да бъде сведен до минимум, ако майката погълне адекватна доза фолиева киселина: гените не се променят, но експресията на гените го прави. Друг често срещан пример е, че при еднояйчните близнаци фенотипът има тенденция да се различава с течение на годините, което се дължи на епигенетични промени, повлияни от фактори на околната среда: идентични гени, с променливост в тяхната експресия. Епигенетичните белези са обратими до известна степен с промяна в начина на живот (8) .
Познаването на влиянието на диетата върху фенотипа породи нова дисциплина: нутригеномика. Гореспоменатата испанска група (7) изследва връзката между вариантите на гена PLIN4 и затлъстяването. Един от тези варианти (rs8887), който се дължи на фаворизиране на място за свързване на miR, е свързан със затлъстяване при носители; Интересното беше откритието за връзка между ген и диета, тъй като затлъстяването, свързано с този вариант, изчезна с високата консумация на омега-3 мастни киселини. Следователно нутригеномиката е дисциплината, която свързва ролята на хранителните вещества в генната експресия; Вероятно скоро може да се извършат изследвания, както се прави понастоящем с фармакогеномиката, за да се посочи на всеки индивид диетата, която му подхожда според гените. Това може дори да е приложимо за бременни жени, които могат да въведат варианти в диетата си и в начина си на живот, физическа активност и други, за да благоприятстват експресията на полезни гени за развитието на ембриона (9) .
Той също така експериментира, за да предизвика епигенетични модификации, като използва лекарства като валпроева киселина, за да заглуши или подобри активността на определени гени, но резултатите все още не са категорични. По същия начин възможността за блокиране на образуването на адипоцити чрез miR (9) се експериментира при мишки, резултатите от които, ако бъдат потвърдени, биха могли да бъдат полезни при лечението на тежко затлъстяване. Все още има какво да се открие в областта на епигенетиката.
2. The несиндромно моногенно затлъстяване това е причина за приблизително 5% от случаите на тежко затлъстяване. Важно е при изследванията, защото ни позволява да идентифицираме гени, които са наследени по менделевски начин и да определим екстремни форми на затлъстяване, които отварят вратата за разбиране на механизмите, свързани с хранителното поведение.
Сложната система, която контролира това поведение, се състои от два вида неврони в хипоталамусното дъгообразно ядро, които съответно секретират невропептид Y (NPY) и свързан с Agouti пептид (AgRP) или алфа меланоцит стимулиращ хормон, който се произвежда от проопиомеланокортин . Функцията на невроните в дъгообразното ядро се контролира от различни хормони: лептин, инсулин, грелин, полипептид YY (PYY), глюкокортикоиди, адренокортикотропин и кортикотропин-освобождаващ хормон, както и невротрансмитерните системи на мозъка: серотонергични, допаминергични, адренергични, адренергични и GABAergic.
Към днешна дата са идентифицирани 11 гена, свързани с продуктите, които взаимодействат в тази сложна система, чиято мутация е причина за екстремно, наследствено, несиндромно затлъстяване, повечето от които преди това са били разпознати в мишката и са показани в таблица 1 Това са гени, участващи в системата за регулиране на апетита на хипоталамуса, някои от които, като лептин, изпълняват и други функции (4,10). Лептинът и неговият рецептор също се експресират в имунната система, повлиявайки възпалителното състояние при затлъстяване и което предразполага не само към диабет, сърдечно-съдови заболявания и метаболитен синдром, но също така и към алергични и автоимунни заболявания (10). Описани са няколко случая на вроден лептинов дефицит поради мутации в гена LEP при пациенти с ранно начало на тежко затлъстяване, екстремна хиперфагия и липса на ситост, всички придружени от метаболитни, хормонални и имунологични нарушения. Повечето от описаните случаи са в семейства с висока кръвна близост, където засегнатите са хомозиготни за причинителната мутация, демонстрираща автозомно-рецесивно наследяване (11). Лечението с лептин обръща симптомите (12,13) .
Подобна картина, също на рецесивно наследяване, но по-малко тежка, описана от Farooqi et al. През 2007 г. се наблюдава в случаи на мутации в гена LEPR, лептинов рецептор (14). Дефицитът на гена на меланокортинов рецептор 4 (MC4R) изглежда е една от най-честите причини - сред рядко срещаните моногенни затлъстявания - за този тип затлъстяване, след като са описани семейства с доминиращо наследство и други с рецесивно наследство (15) .
Както се вижда, гените, свързани с тежки форми на моногенно затлъстяване, са част от системата лептин-меланокортин в хипоталамуса и изследванията, направени през последните години върху генетиката на затлъстяването при хора, се основават на предишни експерименти с мишки, тъй като някои аспектите на миши геном са доста сходни с човешкия и могат да насочат основните точки, които трябва да бъдат изследвани по въпроса за затлъстяването (16) .
3. Синдромно затлъстяване. Терминът се отнася до онези случаи, при които умереното или екстремно затлъстяване е още една характеристика в групата, която съставлява синдрома. Причината винаги е генетична, може да бъде моногенна, може да бъде хромозомна промяна или други по-сложни форми на наследяване и всички са умствено изостанали. Идентифицирани са повече от 25 синдромни причини за затлъстяване (17). Като пример ще разгледаме накратко следното:
Синдромът на Коен (omim 216550) също причинява затлъстяване и умствена изостаналост. Има микроцефалия и характерен фаций, с леко наклонени надолу очи, изпъкнали горни резци, тясно небце, големи уши, различни зрителни проблеми. Причината е наличието на мутации и в двата алела на гена COH1, разположен в хромозома 8р. Автозомно рецесивно наследяване.
При синдрома на Bardet-Biedl (omim 209900) има дистрофия на ретината и други сериозни очни проблеми, които водят до слепота от 20-годишна възраст при повечето от засегнатите. Налице е също полидактилия на ръцете и/или краката и бъбречни анатомични нарушения. Наследяването е сложно, известни са 8 независими локуса, свързани със синдрома на Барде-Бидл, и въпреки че по-голямата част следват автозомно-рецесивен модел на наследяване, има и случаи на триалелно наследяване, при което участват повече от един локус.
По принцип при тези синдроми затлъстяването се появява поради увеличаване на приема на калории, което се дължи на липсата на чувство за ситост и това е свързано с промяна на някой от множеството фактори, които действат в хипоталамуса, регулиращ приема. Напредъкът в идентифицирането на гените и механизмите за регулиране на тяхната активност се очаква да допринесе за управлението на тези редки, но важни състояния, свързани със затлъстяването.
БИБЛИОГРАФСКА ЛИТЕРАТУРА
1. Lyon H, Hirschhorn J. Генетика на често срещаните форми на затлъстяване: кратък преглед. Am J Clin Nutrition. 2005; 82 (suppl): 215S-7S. [Връзки]
2. Dubois L, Ohm Kivik K, Girard M, Tatone-Tokuda F, Pérusse D, Hjelmbrg J, et. към. Генетичен и екологичен принос за теглото, високия и ИТМ от раждането и на 19 години: международно проучване на над 12000 двойки близнаци. PloS One.2012; 7 (2): e30153. doi: 1371/Journal. поставя.0030153. [Връзки]
3. Oelsner KT, Guo Y, To SB, Non AL, Barkin SL. ИТМ на майката като предиктор за метилиране на гени, свързани със затлъстяването, в проби от слюнка от деца в предучилищна възраст, испанци, изложени на риск от затлъстяване. BMC геномика. 2017 г. 9 януари; 18 (1): 57. doi: 10.1186/s12864 016 3473 9. [Връзки]
4. Игнатиева Е, Афонников Д, Саик О, Рогаев Е, Колчанов Н. Сборник от човешки гени, регулиращи поведението на хранене и телесно тегло, неговата функционална характеристика и идентификация на GWAS гени, участващи в специфична за мозъка PPI мрежа - Авторът BMC Genetics. 2016; 17 (Suppl 3): 158. DOI 10.1186/s12863-016-0466-2. [Връзки]
5. Albuquerque D, Stice E, Rodríguez-López R, Manco L, Nóbrega C. Текущ преглед на генетиката на човешкото затлъстяване: от молекулярни механизми до еволюционна перспектива. Mol Genet Genomics. 2015 август; 290 (4): 1191-221. doi: 10.1007/s00438015-1015-9. [Връзки]
6. Brandao B, Guerra B, Mori M. Преки пътища до функционална мастна тъкан: Ролята на малки некодиращи РНК. Редокс биология. (2017); 12: 82 ? 102. [Връзки]
7. Corella D, Coltell O, Ordovás M. Генетика и епигенетика на затлъстяването. Истинска акадска ферма. 2016; 82 Специален брой: 129-36. [Връзки]
8. Casanello P, Krause B, Castro-Rodriguez J, Uauy R. Епигенетика и затлъстяване. Rev Chil Pediat. 2016; 87 (5): 335-42. [Връзки]
9. Dhasarathy A, Roemmich J, Claycombe K. Влияние на майчиното затлъстяване, диета и упражнения върху епигенетичната регулация на адипоцитите. Mol Aspects Med. 2017 април; 54: 37 ? 49. doi: 10.1016/j. Мама. 2016.10.003. [Връзки]
10. Pérez-Pérez A, Vilariño-García T, Fernández-Riejos P, Martín-González J, Segura-Egea JJ, Sánchez-Margalet V. Роля на лептина като връзка между метаболизма и имунната система. Фактор на растежа на цитокините Rev. 2017 март 4. pii: S1359-6101 (16) 30163-0. doi: 10.1016/j.cytogfr.2017.03.001. [Връзки]
13. González Jiménez E, MJ. Aguilar Cordero MJ, Padilla López CA, García García I. Моногенно човешко затлъстяване: роля на системата лептинмеланокортин в регулирането на приема на храна и телесното тегло при хората. Сист Санит Навар. 2012; 35 (2): 285-93. [Връзки]
14. Sadaf Farooqi I, Wangensteen T, Collins, S, Kimber W, Matarese G, Keogh JM, et al. Клиничен и молекулярен генетичен спектър на вроден дефицит на лептиновия рецептор. N Engl J Med.2007; 356: 237-47. [Връзки]
15. van der Klaauw AA, von dem Hagen EA, Keogh JM, Henning E, O'Rahilly S, Lawrence AD, et al. Мутациите на меланокортин-4, свързани със затлъстяването, са свързани с промени в мозъчния отговор на хранителните сигнали. J Clin Endocrinol Metab. 2014 октомври; 99 (10): E2101-6. doi: 10.1210/jc.2014-1651.
16. Yazdi FT, Clee SM, Meyre D. Генетика на затлъстяването при мишки и хора: напред-назад и отново. PeerJ. 2015 г. 24 март; 3: e856; DOI 10.7717/peerj.856. [Връзки]
17. Parente DJ, Garriga C, Baskin B, Douglas G, Cho MT, Araujo GC, et al. Неуролигин 2 безсмислен вариант, свързан с тревожност, аутизъм, интелектуална неспособност, хиперфагия и затлъстяване. Am J Med Genet A. 2017 г. януари; 173 (1): 213-6. [Връзки]
18. Angulo MA, Butler MG, Cataletto ME. Синдром на Prader-Willi: преглед на клинични, генетични и ендокринни находки. J Endocrinol Invest. 2015 дек .; 38 (12): 1249-63. [Връзки]
19. Bueno M, Esteba-Castillo S, Novell R, Giménez-Palop O, Coronas R, Gabau E, et al. Липса на пик след хранене в мозъчно-извлечения невротрофичен фактор при възрастни със синдром на Prader-Willi. PloS One.2016 септември 29; 11 (9): e0163468. doi: 10.1371/journal.pone.0163468. [Връзки]
20. Miller JL, Tamura R, Butler MG, Kimonis V, Sulsona C, Gold JA, et al. Лечение с окситоцин при деца със синдром на Prader-Willi: Двойно сляпо, плацебо контролирано, кръстосано проучване. Am J Med Genet A. 2017 май; 173 (5): 1243-50. [Връзки]
Конфликт на интереси: Нито един.
Кореспонденция:
Мария Изабел Кирога-де Микелена
Получено: 26 февруари 2017 г.
Одобрена: 22 април 2017
В Цялото съдържание на това списание, с изключение на случаите, когато е идентифицирано, е под лиценз Creative Commons