Включен в списание Ocronos. Т. III. Nº 1 - май 2020 г. Първоначална страница: Т. III; nº1: 7

Основен автор (първи подписал): Huerta González, Nuria

Дата на получаване: 7 април 2020 г.

Дата на приемане: 15 април 2020 г.

Реф.: Охрони. 2020; 3 (1): 7

Автор: Нурия Уерта Гонсалес

Обобщение

Въведение: Гликолитичната зависимост на раковите клетки, свързана с ефекта на Варбург, доведе до изследване на диетични терапии, които намаляват наличността на глюкоза за тумора. Кетогенната диета (DC) е диета с високо съдържание на мазнини, адекватна на протеини и с много ниско съдържание на въглехидрати, която се използва в предклинични и клинични проучвания за забавяне на прогресията на рака. Теоретично кетогенната диета произвежда физиологична промяна към метаболизма на мазнините, понижаване на кръвната глюкоза, потискане на инсулина и повишаване на нивата на кетони в кръвта чрез стимулиране на кетогенезата на хранителните и съхраняваните мазнини.

Материали и методи: Систематичен преглед на литературата с качествен подход съгласно насоките на групата PRISMA за подбор и организация на избрани статии и общите правила за писане и структура на Cochrane Group. Използваните ключови думи са получени от MeSH на базите данни и са разделени посредством булеви сепаратори И и ИЛИ както следва: кетогенна диета ИЛИ антитуморен ефект ИЛИ кетоацетати ИЛИ бета хидроксибутират И рак И качество на живот.

Заключения: Кетогенната диета може да се използва като допълващо лечение към химиотерапията или лъчетерапията при рак, поради нейните ефекти при намаляване на нивата на циркулиращата глюкоза и инсулин, видимата генетична модулация при животински модели и малко неблагоприятни ефекти поради употребата му.

Ключови думи: кетогенна диета, рак, качество на живот

Въведение

През последното десетилетие се наблюдава подновен интерес към метаболизма на рака, особено по отношение на препрограмирането на метаболитните мрежи в раковата тъкан. Разбирането на тези метаболитни нарушения може да отвори прозорец за терапевтична намеса. Един такъв фенотип при рак е ефектът на Варбург, често считан за отличителен белег на раковите клетки и солидните тумори (1), при които раковите клетки извършват аеробна гликолиза, а не по-ефективното метаболитно окислително фосфорилиране. Последващата зависимост на раковите клетки от глюкозата е била използвана при метаболитни терапии, където ограничението на калориите и кетогенните диети също са били използвани за ограничаване на метаболизма на глюкозата и следователно бавна прогресия на рака в проучвания върху животни (две).

Не всички ракови клетки показват ефекта на Варбург. Например, HeLa клетките могат да адаптират своята митохондриална мрежа структурно и функционално, за да извличат енергия изключително чрез окисление на глутамат, а в раковите клетки на простатата окисляването на мастните киселини е доминиращ биоенергиен път (3).

Кетогенните диети (КД) са диети с много ниско съдържание на въглехидрати и мазнини, които имитират определени характеристики на гладно, особено чрез намаляване на плазмения инсулин с придружаващо повишаване на кетонните тела ацетоацетат и β-хидроксибутират. Състоянието на хранителна кетоза при възрастни обикновено се характеризира с концентрации на β-хидроксибутират в диапазона от 0,5 до 3 mmol/L (4) и глюкоза в диапазона от 85 до 95 mg/dL. При едновременно ограничаване на калориите обаче могат да се постигнат много по-ниски концентрации на глюкоза в кръвта (55–80 mg/dl), което води до по-високо съотношение на кетон към глюкоза (5).

Кетонните тела (CC), β-хидроксибутиратът (β-OHB) и ацетоацетатът се синтезират в черния дроб от ацетил-КоА и се секретират в кръвта, откъдето могат да бъдат абсорбирани и окислително метаболизирани от много тъкани. Основната му функция е да осигури алтернативен субстрат на глюкозата при продължително гладуване; по-специално, поради способността им да преминават кръвно-мозъчната бариера, те намаляват зависимостта на мозъка от глюкозата.

Предполага се, че Β-OHB е уникално хранително съединение, тъй като има по-висока калоричност от глюкоза или пируват и по-ефективно снабдяване с енергия на молекула кислород в сравнение с без глюкоза, пируват и мастни киселини. CC метаболизмът има ефекти върху митохондриалната енергия и мозъчния метаболизъм, които имат терапевтични последици. Кетогенните диети се използват при рефрактерна епилепсия и осигуряват известна полза при хипоксични състояния и за предотвратяване на загуба на мускулна маса (6).

ефикасност

Ракът не е единична единица, а се отнася до съвкупността от злокачествени тумори, които могат да произхождат от тялото, характеризиращи се с непропорционално увеличаване на клетъчния растеж на който и да е орган. Заболеваемостта от рак е висока, както и смъртността му, в зависимост от фактори като хистологична степен, възраст, чувствителност към химиотерапия и други; Етиологията на която е слабо дефинирана чрез генетични находки и сливането на рискови фактори, които предизвикват появата на неконтролиран клетъчен растеж, причиняващ промени в структурата и функционалността с пълна инвазия на злокачествения тумор. Стратегиите за управление на рака варират от хирургия до неоадювантна терапия или лъчетерапия/химиотерапия в палиативни случаи на разрешаване (7).

Въпреки проучванията, насочени към контролиране на анормалния растеж на ракови клетки, от фармакологична гледна точка адювантните терапии включват кетогенна диета, която, въпреки че не осигурява лечение на злокачествения тумор, е открила констатации за повишено разположение, воля и сила на пациентът да продължи лечението, посочено от онколога, в зависимост от вида и стадия на рака, който страда (4).

Основата на кетогенната диета се основава на позволяването на ограничаване на калориите на базата на въглехидрати (ограничете тези хранителни вещества до по-малко от 25 грама на ден), като по този начин предотвратявате използването на туморни клетки от CC като енергийно гориво; тоест кетогенната диета симулира състояние на гладно в тялото. При аеробни условия туморните клетки изискват по-големи количества глюкоза в сравнение с нормалните клетки (основата на образни техники като позитронно-емисионна томография [CT PET]) (6).

Придържането към кетогенната диета обаче е лошо, поради ограниченията, които налага. Важно е да се подчертае, че в допълнение към намаляването на нивата на циркулиращата глюкоза, с повишаване на нивата на CC и свободните мастни киселини, той има пряк ефект върху черния дроб, като по този начин инхибира процеса на гликолиза. Поради митохондриални дисфункции и мутации на ДНК ниво на туморните клетки, състоянието на компенсация не е възможно в условията на намалени нива на циркулираща глюкоза (3).

Въпреки че има открития, които противоречат на полезните ефекти на кетогенната диета поради факта, че някои туморни клетки могат да произвеждат кетони, е предложен систематичен преглед, чиято ориентация е насочена към изследване на ефектите от кетогенната диета при лечението на рак. ефекти и странични ефекти, свързани с консумацията на кетогенна диета

Основната цел на този систематичен преглед е да се изследва влиянието на кетогенната диета като допълващо лечение към стандарта при пациенти с рак.Вторичните цели включват: а) да се анализират ефектите от кетогенната диета върху качеството на живот на пациенти с рак; б) да познава молекулярните противотуморни механизми на кетогенната диета, които влияят върху клиничната еволюция на онкоболните.

Материали и методи

Това изследване се състои от систематичен преглед на литературата с качествен синтез, в съответствие със стандартите за подготовка и анализ на оригиналните изследвания, предложени от групата PRISMA (8), и в Cochrane наръчника за систематични прегледи на интервенции (9).

Базите данни, избрани за това изследване, са PubMed, Medline и Embase чрез механизма за метатърсене на библиотеката Cochrane.

Периодът на търсене варира от 5 януари 2020 г. до 24 януари същата година, въз основа на изготвянето на уравненията за търсене чрез избор на дескриптори MeSH и свързани заедно от булеви оператори (И, и ИЛИ).

Според MeSH ключовите думи са „кетогенна диета“, „противотуморен ефект“, „кетоацетати“, „бета хидроксибутират“, „рак“, „качество на живот“. Тези ключови думи бяха комбинирани, разделени от булевите оператори И и ИЛИ, за да се разшири обхватът на търсене, както следва:

  • Кетогенна диета ИЛИ антитуморен ефект ИЛИ кетоацетати ИЛИ бета хидроксибутират И рак И качество на живот

Освен това бяха проведени и индивидуални търсения на ключова терминология, заедно със синоними, които ни позволиха да разширим обхвата на първоначалните изследвания.

Критериите за включване на изследването са:

а) тип публикация: рандомизирано клинично изпитване, контролирани клинични изпитвания, надлъжни и напречни сечения за наблюдение;

б) вид интервенция: кетогенна диета като допълващо лечение при рак и противотуморни ефекти при пациенти с диагноза рак;

в) тип участници: проучвания при хора, и от двата пола, на всяка възраст с докладвани резултати; и експерименти върху животински модели (поради оскъдните доказателства за молекулярни механизми при хората и липсата на изследвания с дълги периоди на проследяване, за да може да се извърши контрол);

г) възраст на публикациите: статии, публикувани през последните 5 години (2015-2020); д) езици: английски и испански;

е) наличие на резюме и пълен текст;

ж) методологично качество и ниво на доказателства/препоръки над 5 по скалата на Центъра за доказателна медицина, Оксфорд (CEBM).

Критериите за изключване на изследването са:

а) статии, които включват популации с деменция или невропсихиатрични патологии;

б) публикации, които не са научно одобрени;

в) проучвания при пациенти с патологии, различни от рак; Y.

г) систематични или разказвателни прегледи

За да се извлекат данни от намерените изследователски статии, следните данни бяха анализирани независимо: основни характеристики на публикацията (година, автор, дизайн на изследването), характеристики на извадката, вид намеса и сравнени резултати.

Инструментът, използван за анализ на методологичното качество на избраните статии, беше чрез скалата PEDro, испанска адаптация на Антония Гомес-Конеса, с подкрепата на Испанската асоциация на физиотерапевтите и звеното на

Мета-анализ на Университета в Мурсия, чиято структура се основава на 11 въпроса, чийто отговор е маркиран с положителен знак ("+"), отрицателен ("-") или въпросителен знак ("?"), Последният се използва само в съмнителни случаи на дадения отговор. Докато знаците „+“ добавят точки, по подобен начин той съответства на знака „-“ (10); резултатите от методологичния анализ на качеството ще бъдат включени в раздела за резултати, за да се подобри качеството на този систематичен преглед (10).

Изборът на използваните статии ще бъде представен чрез диаграма PRISMA (8) и резултатите ще бъдат изразени в таблица със следните раздели: данни, свързани със статиите (автор, година и вид на изследването), проба, намеса, ефекти относно рака и резултатите.

Резултати

Идентифицирани са общо 323 статии, от които 8 са надвишили критериите за включване и са били разгледани в този преглед, останалите научни статии са дублирани, не са свързани с темата на изследването и пълният текст не е наличен. Диаграмата на PRISMA на този преглед е представена на систематична фигура 1.

Избраните планове за проучване бяха: шест експериментални проучвания (RCT), от които две бяха върху животни, докато останалите бяха при хора; и две казуси.

Вижте: Приложения - ПРОТИВОТУМОРНА ЕФЕКТИВНОСТ НА КЕТОГЕННАТА ДИЕТА

Фигура 1. Диаграма на изследователския поток. Източник: Собствена разработка, базирана на дизайна на групата PRISMA (11).

Рискът от пристрастие на артикулите, подбрани по скалата PEDro (25), е организиран според критериите, определени от скалата:

1) Критерии за подбор (при оценяване този елемент не е включен);

2) субектите са разпределени на случаен принцип в групите;

3) скрито разпределение;

4) групите бяха сходни в началото по отношение на най-важните прогнозни показатели;

5) всички субекти бяха ослепени;

6) всички терапевти, които са прилагали терапията, са били ослепени;

7) маскиране на оценителите в поне един ключов резултат;

8) мерки от поне един от ключовите резултати са получени от повече от 85% от субектите, първоначално разпределени в групите;

9) бяха представени резултати за всички субекти, лекувани или назначени в контролната група, или когато това не можеше да бъде, данните за поне един ключов резултат бяха анализирани чрез „намерение за лечение“;

10) резултатите от статистическите сравнения между групите са докладвани за поне един ключов резултат;

11) Проучването предоставя точкови и изменчиви мерки за поне един ключов резултат.

Таблица 1. Оценка на риска от пристрастия на избраните статии.

Вижте: Приложения - ПРОТИВОТУМОРНА ЕФЕКТИВНОСТ НА КЕТОГЕННАТА ДИЕТА

Забележка: резултатът, отговарящ на критериите за подбор (номер 1), не се добавя в края на всяко критично четене на всяка статия.

Според критичното четене, проведено чрез прилагането на скалата PEDro, се установява, че избраните статии имат много добра методология, от които четири експериментални проучвания са с отлично методологично качество, докато две са с добро качество, а останалата част е класифицирани с редовно качество.

Със среден резултат от 8,8 точки, което се дължи на факта, че повечето статии са експериментални изследвания, това е приемливо ниво на методологично качество, за да може да се използват данните.

Характеристиките на основните идентифицирани проучвания са представени в таблица 2.

Приложения - ПРОТИВОТУМОРНА ЕФЕКТИВНОСТ НА КЕТОГЕННАТА ДИЕТА

Дискусия

Прилагането на кетогенната диета има три основни основи според констатациите, открити в систематичния преглед. Първо, доказано е, че кетогенната диета забавя растежа на тумора при много, но не при всички модели животни (18, 19). Второ, заместването на въглехидратите с мазнини, характерно за кетогенната диета, води до повишени нива на окисляване на мазнините при пациенти с рак, намалявайки въздействието на инсулиновата резистентност, произведена от тумори, като по този начин евентуално предпазва от загуба на скелетните мускули (14,15).

Трето, кетогенната диета сенсибилизира туморните клетки към радио- и химиотерапия, като отваря главно много широк спектър от приложения като допълващо лечение на рака. Благодарение на способността да се нарушава гликолизата на туморните клетки, да се намалят нивата на АТФ и способността да се използват субстрати на гликолитичния метаболизъм за защита срещу реактивни кислородни видове (16,17).

Важно е, че не са установени свързани с диетата странични ефекти при пациенти, завършили лъчетерапия (RT) без паузи. Освен това не са открити отрицателни ефекти върху кръвните параметри, но загубата на тегло може да бъде проблем, въпреки че въпреки че се прави за сметка на мастната маса, все още е необходимо да се държи под око, за да се избегне прекомерното намаляване на енергийните резерви (13). Въпреки че ефектът от кетогенната диета е установен като орексигенен, проучванията показват общ аноректичен ефект (12).

Кетогенната диета вероятно създава неблагоприятна метаболитна среда за раковите клетки и следователно може да се счита за обещаващо допълнение като специфична за пациента многофакторна терапия. Повечето предклинични проучвания и няколко клинични проучвания препоръчват използването на кетогенна диета в комбинация със стандартни терапии въз основа на нейния потенциал да засили антитуморните ефекти на класическата химиотерапия и лъчетерапия, добрата й безопасност и поносимост като цяло и повишаването на качеството на живот За по-нататъшно изясняване на механизмите на кетогенната диета и оценка на нейното приложение в клиничната практика са необходими допълнителни молекулярни изследвания, както и еднакво контролирани клинични изпитвания.