- Е тук:
- Започнете
- Обучение без модул
- Билирубин и свързаните с него заболявания
Билирубин и свързаните с него заболявания
Черният дроб е 1,5 кг орган, разположен под дясната хемидиафрагма, заобиколен от капсулата на Glisson (съединителна тъкан). Чернодробният паренхим се състои от 5 клетъчни типа: хепатоцити, клетки на жлъчните пътища, ендотелни клетки, Ito клетки и Kupffer клетки. Тези клетки пораждат два вида структури: лобули и ацини.
Черният дроб получава кръв от порталната вена (хранителни вещества) и чернодробната артерия (кислород), които заедно с клоновете на общия жлъчен канал съставляват порталната триада. Централните вени водят до чернодробна вена и тя се оттича в долната куха вена, която завършва в дясното предсърдие.
Както знаем, черният дроб е отговорен за детоксикацията на различни вещества и токсини чрез свързването им с протеини или чрез модифициране на вещества в чернодробните микрозоми чрез хидроксилиране или конюгация. Освен това той служи като склад за желязо, гликоген, аминокиселини, липиди, витамини. Той е отговорен и за синтеза на вещества (протеини, урея, първо хидроксилиране на витамин D). Черният дроб е отговорен и за образуването и секрецията на жлъчка, която се секретира в общия жлъчен канал, за да се влее в дванадесетопръстника. Адекватната секреция на жлъчка е от съществено значение за емулсията и усвояването на мазнините.
Билирубинът е жълто-оранжев пигмент, който възниква като отпадъчен продукт по време на метаболизма на хем групата на хемоглобина. Здравият възрастен произвежда 250 до 350 mg билирубин на ден, от които 85% са получени от увредени или стари червени кръвни клетки, които са умрели, а останалият процент от костния мозък или черния дроб.
Билирубинът не е много разтворим във водна среда. Той циркулира свързан с албумин в кръвта, отчасти за предотвратяване на токсичността от свободния билирубин. Свободният билирубин се секвестира бързо и селективно от хепатоцитите и след това се конюгира с глюкуронова киселина чрез UDP глюкуронозил трансфераза. След това се секретира в жлъчката от чернодробния каналикуларен mb чрез АТФ-зависимия транспортер.
Билирубинът се образува чрез разграждане на Hb в реитулоендотелната система. Образуваният билирубин се пренася от албумин в кръвта. Този комплекс достига черния дроб, където се дисоциира. Свободният билирубин навлиза в чернодробните клетки, където се свързва с цитоплазмени протеини (протеин Y или лигандин и портеин Z или свързване на мастни киселини). Билирубинът се естерифицира с UDP-глюкуронова киселина чрез действието на глюкуронил-трансфераза (диглюкуронидът е най-разпространената форма).
Конюгираните производни се секретират в жлъчката (по-късно се секретира в жлъчката от чернодробния каналикуларен mb чрез зависимия транспортер на АТФ) и достигат до червата, където се хидролизират от чревните бактерии и претърпяват окислително-редукционни реакции, превръщайки се в уробилиноген и стеркобилиноген ( в изпражненията е под формата на стеркобилин). Част от уробилиногена се реабсорбира и отново се екскретира в жлъчката, докато малка част се екскретира с урината под формата на уробилин. Част от конюгирания билирубин се екскретира с урината, придавайки му жълт цвят. При плода индиректният билирубин се екскретира през майката през плацентата.
Съществува трети вид билирубин, делта билирубин, който се образува от свързването на конюгирания билирубин с албумин.
Определя се чрез диазореакция на Ван дер Берг. Тази техника позволява определянето на общия билирубин и директния билирубин.
Директен билирубин = конюгиран билирубин + делта фракция + неконюгиран билирубин с малка фракция.
Общ билирубин: В силно кисела среда и в присъствието на подходящо разтварящо средство, общият билирубин се свързва с 3,5-дихлорогенилдиазоний. Интензивността на цвета на червеното азо багрило е пряко пропорционална на общата концентрация на билирубин и се измерва фотометрично. Настоящият обхват на измерване на COBAS е 0,146 - 32,2 mg/dL. Разреждането на пробите чрез повторната функция е 1: 2.
Директен билирубин: В кисел буфер конюгираният билирубин и делта-билирубин реагират директно с 3,5-дихлорофенилдиазониевата сол, образувайки червен азобилирубин. Интензивността на цвета е пряко пропорционална на директната (конюгирана) концентрация на билирубин.
Високата стойност на рН или присъствието на омокрящ агент насърчава неконюгираната реакция на билирубин в "директния" анализ. Реагентът за директен билирубин трябва да съдържа най-малко 50 µmol/L HCl, за да се предотврати измерването на неконюгиран (индиректен) билирубин. Светлината може да превърне неконюгирания билирубин в директно реагиращ фотоизомер, причинявайки намаляване на общия билирубин (0,02 mg/dL/h).
Жълтеница: пожълтяване на кожата и лигавиците поради отлагане на билирубин. Общият билирубин в кръвта ще бъде> 2,5 mg/dL. Първо се вижда жълтеница по лицето, а след това прогресира каудално към багажника и крайниците. Може да бъде с преобладаване на неконюгиран билирубин или преобладаване на конюгиран билирубин.
Неконюгиран билирубин: С предхепатален характер при прекомерно производство на билирубин поради хемолиза, неефективна еритропоеза или реабсорбция на големи хематоми, при които черният дроб не може да конюгира целия произведен билирубин; чрез намалено снабдяване с билирубин при застойна сърдечна недостатъчност, когато кръвта не достига добре до черния дроб.
С чернодробен характер при промяна на усвояването от хепатоцитите поради лекарства (рифампицин, йодирани контрасти) и някои пациенти със синдром на Gilbert; също поради намалена конюгация поради липса или дефицит на глюкуронилтрансфераза: при новородена жълтеница, синдром на Crigler-Naijar (наследствен) или придобити.
Конюгиран билирубин: С чернодробен характер, поради наследствени нарушения на екскрецията (синдром на Dubin-Johnson и Rotor синдром), поради хепатоцелуларно увреждане (вирусен хепатит, лекарства, алкохол, цироза) или поради интрахепатална холестаза.
Poshepatic, поради екстрахепатална холестаза при холедохолитиаза или новообразувания (например главата на панкреаса).
KERNICTERUS
Мозъчно увреждане, причинено от отлагане на неконюгиран билирубин в базалните ганглии и ядрата на мозъчния ствол. В ситуация на хипербилирубинемия концентрацията на серумен албумин е много ниска (например в NB) или билирубинът може да бъде изместен от конкуриращи се вещества (лекарства), причиняващи непрякия (мастноразтворим) билирубин да премине в мозъка.
Симптомите са летаргия, лошо хранене и повръщане. След това можете да видите опистотонос, окулогични гърчове, гърчове и смърт. Може да причини интелектуални увреждания, хореоатетозна церебрална парализа, сензоневрална загуба на слуха и парализа на погледа нагоре.
Няма тест за определяне на риска и диагнозата е предполагаема. Окончателният е само чрез аутопсия. Лечението е превенция.
НЕОНАТАЛНА ЖЪЛТИЦА
Физиологичната жълтеница е много честа ситуация в термина новородено, едносимптомна, мимолетна (1 седмица), лека (12,9 mg/dL при изкуствена лактация или 15 mg/dL при кърмене) и с непряко преобладаване.
Жълтеницата ще бъде патологична, когато започне през първите 24 часа, е придружена от други симптоми, билирубин се увеличава повече от 5 mg/dL дневно, надвишава границите, определени за физиологична жълтеница, директната фракция е по-голяма от 2 mg/dL или продължава повече повече от седмица при доносено новородено или повече от две при недоносени.
Безспорното лечение е фототерапията. Излъчването на синя светлина кара част от неконюгирания билирубин да се трансформира във водоразтворим изомер, наречен фотобилирубин (по-разтворим във вода), който е субстрат за директни тестове за билирубин. Тази фракция се открива по методологията BILD2 и може да доведе до по-високи от нормалните резултати при здрави деца.
БОЛЕСТТА НА ГИЛБЕРТ
Засяга 2 - 7% от населението. По-често се среща при роднини на хора със синдром на Криглер-Найджар тип II. Характеризира се с лека хронична и интермитентна неконюгирана хипербилирубинемия (2-4mg/dL), нормални стойности на останалите чернодробни тестове и нормална чернодробна хистология, която се увеличава с гладуване, стрес, физически упражнения, алкохол и менструация. Повечето от случаите са асимптоматични (можем да открием астения и коремна болка).
Хомозиготна мутация в промоторния ген (хромозома 2) на UDP-GT по такъв начин, че активността на този ензим намалява до 30-50% от нормалната. Това е автозомно доминиращо заболяване.
Синдромът на Гилбърт не се нуждае от никакъв вид лечение, тъй като е доброкачествено заболяване, което не оказва влияние върху качеството на живот на тези, които го представят. От друга страна, тъй като няма усложнения поради синдрома на Гилбърт, не е необходимо да се прилага специална диета, различна от тази, препоръчана за останалата част от населението, нито е необходимо да се намаляват физическите упражнения. От друга страна е доказано, че съществува повишен риск от чернодробни странични ефекти, свързани с употребата на някои лекарства като парацетамол, особено ако се използват високи дози.
КРИГЛЕР-НАЖАРСКИ СИНДРОМ
Вроден дефицит на UDP-GT.
Тип I: автозомно-рецесивен, който води до нулева ензимна активност на UDP-GT. Представя се със значителна жълтеница поради непряк билирубин от раждането и причинява смърт от кекниктер през първата година от живота. Биопсията на черния дроб е нормална. Лечението е трансплантация на черен дроб, преди да се развие мозъчна патология.
Тип II: Мутация в двата алела на гена UDP-GT, караща поне един от тях да генерира ензимна активност, но много малко. Неконюгирана хипербилирубинемия, варираща от 6 - 20 mg/dL, която може да се увеличи при инфекции и по време на гладно.
СИНДРОМ НА ДЮБИН-ДЖОНСЪН
Автозомно-рецесивно наследствено разстройство, причинено от мутация, която причинява липсата на функция на транспортен протеин (MRP2), разположен в каналикуларната мембрана на хепатоцита. Слаба флуктуираща жълтеница (2 - 5mg/dL) на базата на конюгиран билирубин. Пигментирано отлагане в черния дроб (това е единственият синдром с него).
РОТОРЕН СИНДРОМ
Автозомно-рецесивно наследствено разстройство, чрез дефект в чернодробното съхранение на билирубин. Безсимптомно Чрез конюгиран билирубин.
Потвърдено е, че синдромът на Ротор не се дължи на проблем с жлъчната екскреция, но защо билирубинът се намира в кръвта, конюгиран, а не конюгиран, ако се дължи на проблем със съхранението? След много проучвания беше потвърдено, че синдромът на ротора се дължи на хомозиготни мутации в гените SLCO1B1 и SLCO1B3, които кодират транспортерите OATP1B1 и OATP1B3, отговорни за повторното поемане на конюгирания билирубин от плазмата към черния дроб. Мутациите ще доведат до това, че тези транспортери не работят правилно и следователно директният билирубин ще се натрупва в плазмата на малкото пациенти, страдащи от тази патология. Тези индивиди са малко (1 на милион), тъй като са необходими мутации и в двата транспортера.
Холестаза
Това е спирането на жлъчния поток, който частично или изцяло предотвратява пристигането на жлъчката в дванадесетопръстника, свързано с регургитацията на нейните компоненти в кръвта. Тя може да бъде интрахепатална, екстрахепатална или смесена. Въпреки че жлъчката вече не може да тече, черният дроб ще продължи да произвежда билирубин, така че ще бъде отклонен в кръвта. Поради това билирубинът ще се утаи върху кожата (жълтеница) и също ще премине в урината.
Чести прояви са жълтеница, сърбеж, брадикардия, лошо храносмилане и малабсорбция, хиперхолестеролемия, повишен директен билирубин, алкална фосфатаза и GGT. Само при екстрахепатална холестаза можем да видим хепатомегалия и увреждане на черния дроб.
ЦИРОЗА
Това е белези и лошо функциониране на черния дроб, краен резултат, причинен от хронично чернодробно заболяване. Представя хепатоцитна некроза, чернодробна фиброза и регенеративни възли.