мазнини
ИЗСЛЕДВАНИЯ

Рафаел Банярес, координатор на Изследователската програма за механизмите на увреждане на черния дроб, еволюция до напреднала цироза и трансплантация

Хроничните чернодробни заболявания са важна причина за заболеваемост и смъртност в Испания, която обикновено засяга лица на възраст между 40 и 60 години, при които тя е четвъртата причина за смърт. Те носят социална, клинична и икономическа тежест от голям мащаб. Тежест, която се увеличава през последните години от нарастващата честота на чернодробни заболявания, свързани със затлъстяването. Това е много широко поле за изследвания, към което се подхожда от Програма 1 на CIBEREHD, координирана от Рафаел Банярес.


-Какви са приоритетите за научни изследвания в рамките на програмата, която координирате?

-Програмата има много амбициозна перспектива, тъй като обхваща изследвания в практически всяка форма на напреднало чернодробно заболяване, включително и алтернативите на самата чернодробна трансплантация. Следователно неговите приоритети са много широки: развитие на знания, свързани с интимните механизми на заболяването, патофизиологичните и молекулярни основи на неговото прогресиране, клинични елементи, които са свързани с лечението на различните усложнения на цирозата. ... Ето защо ние трябва да говорим за приоритети от областта на лабораторните изследвания и приоритети от областта на клиничните изследвания, които се сближават в транслационна перспектива за изследване, лесно приложима за този тип пациенти.

-Какви са основните резултати, постигнати досега от CIBEREHD в тези области на изследване?

-Те бяха много широки, защото ни позволиха да познаем по доста внимателен и задълбочен начин много от елементите, които съм коментирал по-рано. През годините са настъпили съществени промени в клиничната практика, например при лечението на пациенти със стомашно-чревни кръвоизливи поради варикоза на хранопровода; Беше възможно да се подпомогне създаването на регистри на различни относително редки заболявания, които по този начин могат да бъдат разгледани по-широко, например регистърът на чернодробните съдови заболявания; Постигнати са важни резултати и при познаването на чернодробни заболявания, дължащи се на отлагане на мазнини, главно в областта на неговата диагностика, особено диференциране на просто чернодробно заболяване поради отлагане на мазнини от чернодробно заболяване с възпаление и фиброза

Накратко, има принос в областта на лабораторията, а също и в областта на практическото приложение на пациентите. Фактът, че имаме възможност да имаме платформа, която улеснява съвместни изследвания като CIBER, позволява проектирането на многоцентрови изследвания, които са силно фокусирани върху клиничната практика и също така получават резултати за сравнително кратко време, което е много важно в настоящия контекст.

-Какви са основните причини за напреднало чернодробно заболяване?

-По принцип причините се разделят на три групи. Първите групи хроничен вирусен хепатит, както хепатит С, така и в по-малка степен хепатит В. Втората, чернодробно заболяване, свързано с консумация на алкохол. И накрая, чернодробно заболяване поради отлагане на мазнини, което играе преобладаваща роля през последните години, както се случи в САЩ, където има истински бум на заболеваемост. Освен това има и друга малка група заболявания с по-малко тегло в цифрово изражение, макар и не по-малко значими по отношение на важността на заболяването и различните му механизми. Имам предвид холестатичните заболявания и заболявания с автоимунен произход. Накратко, това е много широка панорама, която позволява развитието на изобилна изследователска дейност във всички тези области.

-Имаме ли по-голямо разпространение на тези заболявания, отколкото в други съседни страни?

-Въздействието на бремето на хроничните чернодробни заболявания в Западна Европа е доста хомогенно, въпреки че има разлики по отношение на причините, които го произвеждат. Например в скандинавските страни няма много висока честота на вирусен хепатит, каквато имат страните от Южна Европа, докато честотата на чернодробните заболявания, свързани с консумацията на алкохол, е по-висока в тези страни. Общото в нашата среда е появата на по-голям брой пациенти с чернодробни заболявания поради отлагане на мазнини.

-Дали това е още едно от големите злини на епидемията от затлъстяване, което страдаме?

-Разбира се. Всъщност концепцията за чернодробно заболяване поради отлагане на мазнини може да бъде обобщена като черен дроб на метаболитния синдром. Това е още една проява на метаболитния синдром, свързан със затлъстяването. И всъщност е изключително важно да обърнем внимание на сърдечно-съдовия риск на пациентите, които идват на нашите консултации с чернодробни заболявания поради отлагане на мазнини.

-Можем ли да имаме ефективно лечение срещу тази форма на чернодробно заболяване?

-Това е много интересен въпрос. Ако разглеждаме стратегиите за превенция като лечение, ние вече ги имаме. Отмяната на механизмите, които произвеждат затлъстяване, промяна на начина на живот и диета, е най-доброто лечение на чернодробни заболявания поради отлагане на мазнини. Всъщност единствените очевидни и ясни алтернативи днес, свързани с отслабване на чернодробното увреждане, са тези, които са свързани със загуба на тегло: диета, упражнения или дори хирургични интервенции, които причиняват загуба на тегло. Тоест, алтернативите съществуват и са разумно ефективни.

Освен това има обещаващи данни и много изследователска дейност за получаване на лекарства, които засягат различни патогенни стадии на заболяването, които могат да окажат съответно въздействие върху ключови елементи от него, като възпаление или развитие на фиброза. В момента има огромен интерес от фармацевтичните компании към намирането на ефективни и безопасни лекарства в контекста на чернодробни заболявания поради отлагане на мазнини.

-Какви са изследователските предизвикателства в тази област?

-Те могат да бъдат контекстуализирани в три оси. Много важно е по-точното познаване на патофизиологичните механизми на развитие и прогресиране на заболяването. В този смисъл в лабораторията трябва да се разработи основно разследване на рязането, което да може да ги идентифицира точно, защото това ще позволи много по-точно да атакува тези цели. Друга ос е химическата характеристика на болестта. Необходимо е да се определят кохортите пациенти, при които можем да определим кои рискови фактори се появяват по-точно, за да се определи кой пациент ще има прогресивен еволюционен курс и кой не, защото това ще ни позволи правилно да класифицираме пациентите, адекватно направлявайте прогнозата и изберете тези, които могат да се възползват най-много от потенциалните терапии. И накрая, друга много важна област е тази на алтернативите на лечението, тоест определяне кои са най-подходящите терапевтични стратегии за различните спектри на пациентите.

-Лекарствената хепатотоксичност е една от основните причини за чернодробна недостатъчност, накъде трябва да бъдат насочени изследванията?

-Вярно е, че хепатотоксичността е една от най-честите причини за чернодробни заболявания в момента. Проблемът е, че не винаги е лесно да се характеризират тези лезии и да се причислят към конкретно лекарство. И това е факт, който отваря огромно поле за изследвания. Определянето кои лекарства и кои хора са способни да причинят чернодробно заболяване е от съществено значение.

В този смисъл има определени генетични промени, определени полиморфизми в генома на пациента, които определят по-голям или по-малък риск от токсично чернодробно увреждане. И затова идеалното е да се намери подходящото лекарство за лечение на заболяването при всеки пациент. По този начин бихме се опитали да избегнем риска от токсично увреждане. И това също е свързано с интензивността на лечението, което чернодробното увреждане може да причини: има някои пациенти, които развиват болестта след определено ниво на излагане на лекарство и не го развиват под определено ниво. Накратко, бихме тръгнали към а-ла-карт лечение с наркотици.

След това, друг много важен въпрос в тази област - в който групата CIBEREHD, ръководена от Раул Андраде, има изключителна международна прогноза, е получаването на конкретни записи, които могат да предоставят точна информация за тежестта на някои лекарства при развитието на токсично чернодробно увреждане. Този тип записи са изключително важен инструмент за изследване.

-Ако трябва да обобщите, какво бихте казали, са основните предизвикателства при предотвратяването или подобряването на лечението на цироза?

-В общ план първото и най-важно предизвикателство е превенцията, намалявайки причините за напреднало чернодробно заболяване. Вторият въпрос е адекватното характеризиране на естествената история на цироза: идентифициране на пациенти в различните стадии на напреднало чернодробно заболяване, тъй като това позволява да се установи адекватна прогноза, специфично наблюдение за всяка фаза и лечение, пропорционално на тежестта на пациента, както и като стратифицират пациентите адекватно за чернодробна трансплантация. И накрая, друго ключово предизвикателство е да се разберат механизмите за преход между цироза и хепатокарцином.

-Какви са приоритетите на изследванията по отношение на порталната хипертония?

-По-доброто познаване на чернодробната съдова физиология, на механизмите, които регулират биологията на чернодробния ендотел, които модулират интрахепаталното съдово съпротивление, ще позволи идентифицирането на специфични цели на лечение, които могат да намалят порталното налягане по подходящ, ефективен и безопасен начин за търпелив. Точно знаем, че когато налягането в портала е под определени стойности, рискът от усложнения е много нисък. По такъв начин, че ако успяхме да намерим цели, които да ни позволят да проектираме лекарства, които ефективно и безопасно да понижават порталното налягане, щяхме да направим много подходящ принос за лечението на чернодробни заболявания. Имайки предвид тази обща идея, от години една от най-важните програми в CIBEREHD е посветена на изследванията за лечението и усложненията на порталната хипертония.

И тогава, от друга страна, е важно не само да се идентифицират тези терапевтични цели, но и да има кохорти от пациенти, които позволяват да се оценят тези подобрения. В този смисъл съществуването на съвместни изследвания в клиничната обстановка ни позволява да наемем достатъчен брой пациенти, внимателно да ги оценим и да пренесем резултатите от тези изследвания в клиничната практика. И това се случва в порталните групи за хипертония на CIBEREHD в продължение на много години, групи, които са били много плодотворни при промяна на лечението на тези пациенти.

-През 2015 г. в Испания са извършени 1162 чернодробни трансплантации, колко е подобрено и какви предизвикателства все още имаме в тази област?

-В Испания имаме привилегирована ситуация поради относително големия брой органи, които можем да използваме за трансплантация на пациенти. Но също така е вярно, че въпреки това нямаме достатъчно органи, за да лекуваме всички пациенти с потенциална индикация за чернодробна трансплантация. Следователно възможността за получаване на повече органи е важна.

Има различни алтернативи за подобряване на тази област. Първият, за да се улесни използването на органи, които понастоящем се изхвърлят поради причини като наличие на мазнини в черния дроб или някои други състояния, чрез използването на механизми за съхранение за по-дълго време, които позволяват да се оцени органът с по-голяма точност. Имаме втората алтернатива в развитието на изкуствени органи, която въз основа на биологична матрица би могла да засели отново тези структури и да произведе органи или органоиди, подобни на черния дроб, което е област на потенциално развитие в бъдеще.

Друго поле за напредък в трансплантацията е фокусирано върху възможностите за смекчаване на последиците от имуносупресивното лечение, което в дългосрочен план има проблеми със съпътстващи заболявания като хипертония, тумори ... Развитие на научните изследвания за подобряване на познанията за механизмите на имуносупресия и имунотолерантност към много по-персонализираната имуносупресия е основно предизвикателство.

Също така има широко поле за проучване по отношение на подбора на пациенти за трансплантация: транзитът на тези пациенти от момента на индикацията до трансплантацията, за да се подобри състоянието им за това.

От друга страна, не бива да изпускаме от поглед сигурното въздействие, което трансплантацията ще има върху пациенти с чернодробно заболяване поради отлагане на мазнини, които имат съпътстващи заболявания преди и след трансплантация, специфични за самата болест и които също ще изискват конкретно разследване.