Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научни списания към момента на публикуване

върху

Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини

Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове

Испанският вестник по ревматология е официалният орган на Испанското общество по ревматология.

Продължава публикацията като "Клинична ревматология"

Следвай ни в:

Стомашно-чревна лигавична бариера и НСПВС

По-голямата част от НСПВС са слаби органични киселини с константи на йонизация (рК а) между 3 и 5. В кисела среда, такава като съществуващата в стомашния лумен (рН Ефекти върху стомашно-чревната микроциркулация

Промените в стомашната микроциркулация изглеждат един от първите епизоди в патогенезата на индуцирани от НСПВС лезии. Експериментални проучвания са установили, че след прилагането на НСПВС се наблюдава явно намаляване на кръвния поток на стомашната лигавица, в регионите, където язви се появяват малко след това. Фокалната исхемия би променила способността на лигавицата да се противопоставя на обратното разсейване на киселина, което води до некроза на тъканите. Има доказателства, че този ефект върху стомашния кръвен поток се произвежда отчасти чрез адхезията на неутрофилите към съдовия ендотел и отчасти от инхибирането на синтеза на простагландини.

Последните проучвания показват, че увреждането на съдовия ендотел се появява рано след приложението на НСПВС. Прилагането на техники за интравитална микроскопия и характеризирането на експресията на адхезионни молекули за изследване на увреждането, предизвикано от НСПВС, предостави множество доказателства, които показват, че активирането и адхезията на неутрофилите към ендотела, медиирано от синтеза на противовъзпалителни вещества и поради повишената експресия на ендотелни молекули на адхезия, те играят важна роля в патогенезата на индуцирани от НСПВС стомашно-чревни лезии в експериментални модели. Забелязано е, че адхезията на неутрофилите към ендотела причинява активирането на тези клетки, с последващо освобождаване на свободни радикали и протеази, вещества, които могат да бъдат отговорни за голяма част от епителните и ендотелните лезии, индуцирани от НСПВС.

Предполага се, че TNF- * може да бъде ключов цитокин в индуцирането на левкоцитна адхезия при стомашна микроциркулация в отговор на НСПВС. Плазмената концентрация на TNF- * се увеличава значително след прилагане на индометацин на плъхове и това увеличение е паралелно с натрупването на неутрофили в стомашната микроциркулация и развитието на лезии. Предварителната обработка с TNF- * инхибитори или антитела срещу TNF- * води до дозозависимо намаляване на плазмените концентрации на TNF- *, натрупване на неутрофили в стомашната микроциркулация и нараняване.

От друга страна, левкотриените (LT) също са замесени в патогенезата на стомашните лезии, индуцирани от НСПВС, в които те участват, поне отчасти, чрез стимулиране на адхезията на левкоцитите към ендотела. Установено е, както при експериментални животни, така и при хора, че прилагането на НСПВС води до увеличаване на производството на левкотриен В 4 (LTB 4) и че инхибиторите на синтеза на LT или антагонистите на LT рецепторите имат защитен ефект при животински модели на индуцирано от НСПВС стомашно увреждане. Механизмът на действие на тези лекарства обаче не е точно известен и е трудно да се определи дали той е медииран от блокиращия ефект върху LTs или зависи от неспецифични действия, като способността им да неутрализират окислителните вещества. Има доказателства, че инхибиторите на LT синтеза или антагонист на LTB 4 рецептора предотвратяват левкоцитната адхезия, причинена от НСПВС в мезентериалните венули.

Други доказателства, подкрепящи ролята на LT в патогенезата на стомашно-чревни лезии, индуцирани от НСПВС, идват от проучвания, които са оценили ефекта на двойни инхибитори на циклооксигеназа, като тенидап или тепоксалин. Tenidap предотвратява адхезия на левкоцити, предизвикана от прилагането на индометацин или тромбоцитен активиращ фактор. Също така, приложението на тепоксалин не причинява гастропатия, за разлика от гастролезивното действие на чистите еквипотентни инхибитори на циклооксигеназата.

Системни увреждания: ефект върху ендогенния синтез на простагландини

Въпреки че директният токсичен ефект на НСПВС може да инициира повърхностна ерозия на гастродуоденалната лигавица, за да се появи клинично значима язвена болест, е необходимо инхибиране на ендогенния синтез на простагландини.

LT се синтезират чрез действието на 5-липоксигеназа, която трансформира арахидоновата киселина в LTB 4, мощен провъзпалителен медиатор или левкотриенов пептид, който увеличава съдовата пропускливост.

Инхибирането на синтеза на простагландини от ASA и НСПВС е следствие от блокадата на двете изоформи на циклооксигеназа. Резултатът е блокиране на възпалителния процес, но също така променя стомашната, тромбоцитната и бъбречната функция. Изглежда, че молекулният локус, където възниква инхибиране, е разположен в края на дълъг тръбен канал; COX-2 има разклонение, странично на този канал. НСПВС блокират отварянето на този канал за навлизане на арахидонова киселина. Аспиринът произвежда необратимо запушване чрез ацетилиране на серинова молекула. НСПВС произвеждат обратим блок. Когато този канал е блокиран, и двата изозима не могат да преобразуват арахидоновата киселина в PG-H2, необходим предшественик на останалата част от PG и тромбоксан.

Различни компоненти, участващи в защитната функция на стомашната лигавица, могат да бъдат медиирани или модулирани чрез синтеза на PG, включително секреция на мукобикарбонат, кръвен поток, механизми за заместване и заместване на клетките и имунна функция на лигавицата. По този начин, инхибирането на локалния синтез на PG намалява способността на лигавицата да се защитава срещу луминални дразнители. От друга страна, PG, и по-специално PGE2, се намесват, като модулират възпалението. Този PG е мощен релаксант на гладките мускули на съдовете и увеличава притока на кръв през тъканите. По същия начин, заедно с сътрудничеството на други циркулиращи фактори, като брадикинин, хистамин и LT, той повишава пропускливостта на тъканите и допринася за появата на отоци. Въпреки че PG не участват активно в имунния отговор на гостоприемника, те го модулират. PGE2 и PGI2 инхибират образуването на IL-1 и IL-2, както и експресията на антигени от клас II в макрофагите. Въпреки това, за разлика от това, което се случва със стероидни противовъзпалителни лекарства, инхибирането на синтеза на PG от НСПВС не увеличава риска от придобиване на инфекция.

Лигавичен отговор на увреждане на НСПВС: феномен на адаптация и клетъчна реституция

При всеки анализ на патогенезата на стомашно-чревни лезии, произведени от НСПВС, трябва да се вземе предвид, че тези лекарства причиняват клинично значими щети при малка част от субектите, които ги консумират. Всъщност експерименталните и клинични проучвания потвърждават, че в отговор на агресията от НСПВС, гастродуоденалната лигавица задейства сложен защитен механизъм, който успява да избегне увреждането на тъканите в повечето случаи. По този начин се предполага, че дефект на факторите, които модулират тези защитни механизми, може да доведе до развитие на язва или сериозно стомашно-чревно усложнение, дължащо се на НСПВС или аспирин.

Когато увреждането на клетките се разпространи в по-дълбоките слоеве на лигавицата, феноменът на клетъчна регенерация се задейства. Последният е сложен процес, свързан с клетъчната пролиферация, при който се намесват множество фактори, като някои хормони (гастрин, холецистокинин, ентероглукагон), лигавичен кръвен поток, растежни фактори и вероятно простагландини.

В проучване, проведено при здрави доброволци, при което ефектът на доза от 2,6 g/ден аспирин в продължение на 1-7 дни се оценява чрез ендоскопия, максималната степен на ендоскопско увреждане се наблюдава 3 дни след започване на лечението. впоследствие наблюдавайки прогресивното затихване на лезиите. На седмия ден от лечението с аспирин степента на ендоскопско увреждане е значително по-ниска от тази, наблюдавана през първия ден от лечението. По същия начин средното време, необходимо за заздравяване на лезиите, е значително по-кратко (3 дни) при групата пациенти, които са получавали аспирин в продължение на 7 дни, отколкото при тези, които са получавали еднократна доза (8 дни). По този начин продължителното лечение с аспирин е свързано с по-ниска степен на ендоскопско увреждане и по-кратък период на разрешаване на нараняванията.

Проучванията, проведени с НСПВС, потвърждават, че времето на поява на адаптационния процес е около 3 дни, подобно на това, наблюдавано при аспирин, и че и в двата случая устойчивостта на увреждане от тези лекарства се поддържа в продължение на няколко дни след последната доза. Съществуват обаче разлики между стомашната адаптация към многократни дози аспирин и НСПВС по отношение на метода на приложение на лекарството. Установено е, че стимулът за започване на стомашна адаптация към аспирина възниква след директен контакт на лекарството със стомашната лигавица, докато парентералното приложение на аспирин не предизвиква адаптация. За разлика от това, наскоро беше забелязано, че както локалното, така и парентералното приложение на диклофенак водят до подобна степен на стомашна адаптация. Това може да се дължи на факта, че за разлика от нестероидните противовъзпалителни средства, увреждането на аспирина се медиира главно от локален ефект.

Медиатори на стомашна адаптация към НСПВС

Механизмите, които регулират процеса на адаптация на стомашната лигавица към увреждане от аспирин или НСПВС, не са достатъчно разбрани. Простагландините, вещества с мощен цитопротективен ефект, не участват в този процес. Последните проучвания показват, че стомашната лигавица поддържа способността да се противопоставя на увреждане от НСПВС или аспирин в присъствието на ясно инхибиране на синтеза на простагландин Е 2. .

Приток на кръв и неутрофили. Феноменът на стомашна толерантност, наблюдаван след прилагането на многократни дози аспирин или НСПВС, е придружен от прогресивно увеличаване на кръвния поток в стомашната лигавица. Механизмът, по който възниква тази хиперемия на стомашната лигавица, не е точно известен. Има доказателства, че той не се медиира от действието на ендогенни простагландини, които се инхибират през цялото време на лечението с НСПВС или аспирин, или чрез стимулиране на периферните сензорни нервни влакна. Наскоро беше установено, че азотният оксид може да модулира увеличения кръвен поток, наблюдаван по време на процеса на адаптиране на лигавицата към увреждане на аспирина. Прилагането на специфичен инхибитор на азотен оксид синтетаза (N G-нитро-L-аргинин) потиска стомашния хиперемичен отговор на многократни дози аспирин.

Забелязано е, че прилепването на неутрофили към ендотела на събиращите венули на стомашната лигавица и активирането им, оценено чрез образуването на левкотриен В4, са максимални, съвпадащи с по-голямата степен на увреждане на лигавицата. По същия начин, устойчивостта на стомашната лигавица към прилагането на многократни дози аспирин се придружава от ясно намаляване на левкоцитния инфилтрат и концентрацията на левкотриен В4 в стомашната лигавица. Това предполага, че след началната фаза на увреждане на стомашната лигавица, произведена от НСПВС или аспирин, освобождаването на хемотаксични вещества е ограничено и, следователно, левкоцитна инфилтрация и адхезия, намалявайки освобождаването на медиатори, способни да продължат първоначалното увреждане на тъканите.

Фактори, които променят процеса на стомашна адаптация към НСПВС. В момента се приема, че развитието на пептична язва при пациенти, получаващи хронично лечение с аспирин или НСПВС, се дължи главно на дефект в процеса на адаптация на лигавицата към тези лекарства. Факторите, които могат да модифицират стомашната адаптация към токсичността на НСПВС, не са добре установени. Предполага се, че напредналата възраст, употребата на тютюн, вида на противовъзпалителното лекарство, приложената доза и инфекцията с H. pylori могат да повлияят на този процес. Досега обаче са проведени малко изследвания в това отношение и някои от тях имат важни методологически недостатъци, така че резултатите все още не са категорични.

Във връзка с възможното влияние на H. pylori в процеса на адаптиране на стомашната лигавица към НСПВС са проведени две проучвания с противоречиви резултати. В първия, влиянието на инфекцията върху процеса на адаптация е оценено след приложение на напроксен в продължение на 28 дни (1 g/ден) при 12 здрави доброволци H. pylori (положителни) и други 12 H. pylori (отрицателни). В това проучване инфекцията не променя степента на нараняване, получено през първите 24 часа след лечението или последващото развитие на процеса на адаптация. Напротив, в друго проучване, при което ефектът от инфекцията с H. pylori се оценява при здрави доброволци, лекувани с аспирин (2 g/ден) в продължение на 14 дни, се наблюдава, че първоначалното увреждане на лигавицата е значително по-ниско при H субекти. (положителен), отколкото при субекти, които не са представили инфекцията или са били подложени на ерадикационно лечение. По същия начин неинфектираните субекти или тези, при които H. pylori преди това е бил унищожен, развиват предимно адекватна резистентност към увреждане на аспирина, докато заразените с H. pylori представляват дефектна адаптация.

Адаптивният отговор може да е различен при различните НСПВС. Има доказателства, че фармакокинетиката и времето на приложение на различните НСПВС могат да променят процеса на адаптация. Резистентността на стомашната лигавица към непрекъснатото приложение на НСПВС с кратък полуживот, като диклофенак (2 часа), етодолак (7 часа), индометацин или аспирин, обикновено е адекватна, докато този процес се отслабва, когато НСПВС с по-дълъг полуживот, като пироксикан (45 часа) или напроксен (14 часа).

В обобщение, стомашно-чревната адаптация към токсичност на НСПВС е процесът, при който първоначалното увреждане на стомаха, произведено от НСПВС или аспирин, се отслабва и изчезва след многократно излагане на същото лекарство. Това е сложен феномен на бавно начало, който е свързан с индуцирането на клетъчна пролиферация и забележимо намаляване на възпалителния инфилтрат, който придружава първоначалното увреждане от НСПВС. Факторите, които модулират тези промени, не са ясно разбрани. Има доказателства, които предполагат, че това е процес, независим от ендогенния синтез на простагландини и че растежните фактори, главно TGF- *, чрез механизми, които все още не са добре разбрани, могат да играят важна роля в неговото развитие. Фактори като инфекция с H. pylori, напреднала възраст, доза, време на приложение и вид на прилаганите НСПВС могат да променят процеса на адаптация към увреждане от тези лекарства и да благоприятстват развитието на стомашно-чревни усложнения.