Хиперандрогенизъм Аржентински вестник по ендокринология и метаболизъм

Аржентинският вестник по ендокринология и метаболизъм е органът за разпространение на Аржентинското дружество по ендокринология и метаболизъм (SAEM) и Аржентинската федерация на ендокринологичните дружества (FASEN). Той публикува национални и чуждестранни оригинални произведения (клинични, биохимични или експериментални по ендокринология и метаболизъм), включително бързи съобщения като оригинални произведения. Ще бъдат публикувани и произведения, отнасящи се до Съобщаване на клинични случаи, Прегледи, Писма до редактора, Доклади от отделите на SAEM и Клинични насоки.

Аржентинският вестник по ендокринология и метаболизъм публикува четири годишни броя. Приема клинични или експериментални статии, написани на испански, английски и португалски език за ендокринология и метаболизъм.

Следвай ни в:

SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.

• Лечение на хиперандрогения с комбинирани хормонални контрацептиви
• Антиандрогенно лечение
• Лечение на хиперандрогенизъм с глюкокортикоиди
• Какво е мястото на операцията?
• Сенсибилизиращи инсулина лекарства: роля при лечението на хиперандрогения поради синдром на поликистозните яйчници

• Лечение на хиперандрогения с комбинирани хормонални контрацептиви
• Кога са посочени?
• Антиандрогенно лечение
• Какви са лекарствата, признати като антиандрогени?
• Лечение на хиперандрогенизъм с глюкокортикоиди
• Кога са посочени?
• Какво място заема операцията?
• Сенсибилизиращи инсулина лекарства: роля при лечението на хиперандрогения поради синдром на поликистозните яйчници
• Каква е ролята на инсулиновите сенсибилизатори при лечението на хиперандрогения?
• Лечение на безплодие при хиперандрогения
• Библиография

Хиперандрогенизмът е последица от увеличеното производство на андроген от надбъбречните, яйчниковите или двете жлези, или повишената активност на ензима 5α-редуктаза в прицелните органи, или свръхекспресията на андрогенния рецепторен ген, или от все още неизвестен произход (идиопатичен). От клиниката това се отразява от менструална промяна (олигоменорея-безплодие), хирзутизъм, акне и/или алопеция.

Фармакологичните интервенции за дерматологичните прояви на хиперандрогения (които първо водят до консултация) са ограничени до тези пациенти, които не търсят фертилитет веднага.

Ако проявите са с бърза поява и тежки мащаби през живота на възрастните, те се ориентират към туморния произход.

Други причини за хиперандрогенизъм могат да бъдат хиперинсулинизъм, хипотиреоидизъм, излишък на GH, излишък на кортизол или ятрогенни причини 1,2 .

Целта на това ръководство е да насочи колегите към лечението на рутинни консултации за хиперандрогенизъм въз основа на международната литература (метаанализи, проспективни рандомизирани и ретроспективни наблюдателни проучвания) и на личния опит на членовете на това ръководство (вж. Приложение 1).

Лечение на хиперандрогения с комбинирани хормонални контрацептиви Кога са показани?

При хиперандрогенизъм от яйчников произход, тъй като чрез потискане на LH те инхибират производството на яйчникови андрогени 3. Поради естрогенното си съдържание те увеличават SHBG чрез намаляване на бионаличните андрогени. Ако прогестогенът е антиандрогенен, той също така антагонизира действието на андрогените в пилозната единица, като се конкурира с активността на ензима 5α-редуктаза или с андрогенния рецептор 4–6. Те осигуряват допълнителната полза от контрацепцията и при пациенти с олигоменорея или с монофазни цикли, те регулират своите периоди, намалявайки риска от ендометриални заболявания 7-9 .

При хиперандрогенизъм с нетуморен надбъбречен произход, тъй като комбинираните хормонални контрацептиви също намаляват производството на надбъбречни андрогени, вероятно чрез намаляване на производството на ACTH. Дори когато причината за клиничния хиперандрогенизъм е късно вродена вродена надбъбречна хиперплазия, клиничните признаци могат да се управляват с неговото използване, като се запазва прилагането на GC при пациенти, които търсят бременност или със значителна хиперандрогения, които не реагират на комбинирани орални контрацептиви и/или антиандрогени 10,11 .

При хиперандрогенизъм с нормални серумни андрогени (идиопатичен хирзутизъм) 10,12

Комбинираните хормонални контрацептиви, съдържащи антиандрогенни прогестагени (ципротерон ацетат [CPA], DNG и дроспиренон [DRSP]) или неутрални (DSG, GSD, NGM) са първата линия на лечение в клиничната хиперандрогения, ако няма противопоказания за тяхната употреба (критерии за допустимост, СЗО) и ако няма желание за плодовитост 10,13 .

Лечение с антиандрогени Какви са лекарствата, признати като антиандрогени?

CPA: Прогестин с антиандрогенна активност чрез блокиране на андрогенния рецептор и в по-малка степен чрез инхибиране на активността на ензима 5α-редуктаза. Той инхибира LH и увеличава клирънса на чернодробните андрогени. Предлага се в доза от 2 mg, свързана с 35 μg етинил естрадиол, а също и като единично лекарство в доза от 50 mg 14–17 .

Спиронолактон: Това е антагонист на алдостерон, който има състезателен инхибиторен ефект върху андрогенния рецептор, както и инхибиране на 5α-редуктазата. Има голяма вероятност да предизвика нередовно кървене, когато се използва като единично лекарство, поради което се препоръчва да го свържете с хормонален контрацептив 14,17 .

DRSP: Прогестин, използван в орални контрацептиви, е слаб антиандроген, 3 mg DRSP е еквивалентно на 25 mg спиронолактон и 1 mg CPA. Употребата на орални контрацептиви с CPA 2 mg в сравнение с 3 mg DRSP в продължение на 12 месеца показва подобно намаляване на оценката за хирзутизъм 14,17,18 .

Флутамид: Това е нестероиден антиандроген, конкурентен инхибитор на дозозависимия андрогенен рецептор. Данните от прегледа показват по-добър отговор с флутамид, отколкото с аналози на финастерид, CPA или GnRH 14,17,19,20 .

Основната грижа на флутамида е неговата склонност към хепатотоксичност, дозозависим ефект. Поради тази причина се препоръчва употребата на най-ниската полезна доза (62,5-250 mg/ден), свързана с контрацептив. Трябва да се контролира с чести хепатограми.

Финастерид: Той е инхибитор на ензима 5а-редуктаза тип 2 и тъй като не инхибира ензима тип 1, инхибиторният ефект може да бъде частичен. Използва се в дози от 2,5-7,5 mg/ден. Мета-анализ на 5 проучвания, които сравняват спиронолактон, финастерид и флутамид, показват, че всяко от тези лекарства като монотерапия е по-ефективно от плацебо, без разлики между тях за подобряване на хирзутизма 14,17,19,21 .

Препоръчва се всички антиандрогени да бъдат свързани с използването на ефективни контрацептивни методи през репродуктивната възраст поради потенциалните увреждания, които могат да настъпят на мъжкия плод, ако се използват по време на бременност (псевдохермафродитизъм) 22. Клиничният отговор не е пълен и са необходими минимум 6 месеца, за да се наблюдава ползата.

•

Локален ефлорнитин: Това е крем за локално приложение на 13,9%, само за лечение на хирзутизъм на лицето 23. Това е необратим инхибитор на L-орнитин декарбоксилазата, ензим, който се намесва в растежа и диференциацията на космения фоликул. Непрекъснатото приложение е свързано с подобрение от 70% 24. Не може да се използва за големи повърхности, тъй като системната му абсорбция трябва да се избягва поради възможността за странични ефекти. Използва се като спомагателно средство при лечението на лазерния хирзутизъм. Препоръчителната доза е приложението 2 пъти дневно в продължение на 8 седмици.

Лечение на хиперандрогения с глюкокортикоиди Кога са показани?

При класическа вродена надбъбречна хиперплазия (обикновено вирилизиране или загуба на сол), където лечението с глюкокортикоиди и евентуално минералокортикоиди е от съществено значение за намаляване на клиничните прояви 25. Лечението трябва да бъде персонализирано, като се опитва да се приложи минималната доза глюкокортикоиди и по този начин да се избегнат кушингоидни прояви и да се осигури оптимално репродуктивно, сексуално и костно здраве .

При некласична вродена надбъбречна хиперплазия, ние предлагаме лечение с глюкокортикоиди в случай на преждевременно пубархе с ускоряване на костната възраст или с очевидна вирилизация, докато признаците изчезнат, след което лечението може да бъде прекратено. Лечението на хирзутизъм при жени с некласическа форма е по-успешно при използването на хормонални контрацептиви, комбинирани със или без добавяне на антиандрогени, отколкото с глюкокортикоиди 11 .

Жените с некласическа форма, които са изложени на бременност, се възползват от използването на глюкокортикоиди за предизвикване на овулация и за предотвратяване на спонтанни аборти 27 .

При бременни жени от женски плод, изложени на риск от класическа вродена надбъбречна хиперплазия, се препоръчва използването на пренатален дексаметазон, който, тъй като не се инактивира от плацентарните ензими, инхибира производството на надбъбречни андрогени в плода, предотвратявайки неговото вирилизиране 28 .

Какво е мястото на операцията?

Когато излишъкът от андрогени е от туморен произход - индикация е овариална и/или надбъбречна - хирургична ексцизия. Клиничните данни показват, че хирургичното лечение е показано при вирилизиращи тумори 29 .

По изключение в случаите на вирилизиращи тумори на яйчниците, при които пациентът не може да бъде опериран, може да се извърши лечение с агонисти на GnRH 30. .

В момента има проучвания, които оценяват хирургичното лечение на тежко затлъстяване при жени в детеродна възраст с метаболитни нарушения. Много малко обаче включват пациенти с хиперандрогения. Наличните данни в тази група показват възстановяване на менструалния цикъл, овулаторната функция, подобряване на хирзутизма, андрогенен и метаболитен профил при жени със синдром на поликистозните яйчници (PCOS) 31,32. Поради ограничените доказателства, ние не препоръчваме хирургично лечение на затлъстяването като терапевтичен вариант за хиперандрогения.

Лапароскопско пробиване на яйчниците:

Това е минимално инвазивна техника, която извършва множество пробиви (с диатермия или лазер) върху повърхността на яйчника и стромата, намалявайки андрогенната среда и нивата на LH. Той се прилага като втора линия на лечение при индукция на овулация при жени с PCOS, резистентни към кломифен цитрат 33. Има малко доказателства от рандомизирани клинични проучвания, оценяващи отговора му при хиперандрогения. Поради рисковете, присъщи на операцията, и ограничените налични доказателства, не препоръчваме пробиването на яйчниците като лечение на хиперандрогения.

Инсулинови сенсибилизатори: роля при лечението на хиперандрогения поради синдром на поликистозните яйчници Каква е ролята на инсулиновите сенсибилизатори при лечението на хиперандрогенизъм?

Метформин е най-широко изследваният инсулинов сенсибилизатор и ние ще се позовем на него.

•

Метформин е първа линия на лечение при хиперандрогенни жени с нарушен глюкозен толеранс и захарен диабет тип 2 34 .

За да се подобри инсулиновата резистентност, събитие, наблюдавано при 50-70% от жените с диагноза PCOS. Отбелязване на употребата му при провала на промените в начина на живот (диета и физическа активност), които представляват основната рецепта в тази ситуация 34,35 .

За регулиране на менструалния цикъл при жени с диагноза СПКЯ с олигоаменорея. Най-важните клинични резултати показват подобряване на менструалния цикъл, подобряване на степента на овулация. Отговорът обаче е разнороден по отношение на индекса на телесна маса, тъй като отговорът е по-добър при жени с индекс на телесна маса 30 35,36 .

Употребата на инсулинови сенсибилизатори за лечение на кожни прояви на хиперандрогения не се препоръчва 36,37 .

За отслабване при жени със затлъстяване с СПКЯ. Въпреки че систематичните прегледи и мета-анализите показват значителна загуба на тегло при употребата на метформин в сравнение с употребата на плацебо, метформин не увеличава загубата на тегло при пациенти на диета и упражнения. Клиничните данни показват, че диетата и физическата активност, а не метформин, трябва да бъдат първата линия на лечение при жени със затлъстяване с PCOS 38–41 .

Лечение на безплодие при хиперандрогения

Кломифен цитрат:

Употребата на кломифен цитрат е широко проучена при лечение на безплодие при пациенти с СПКЯ и е доказано, че подобрява честотата на бременностите в сравнение с употребата на метформин 42-46. По същия начин честотата на бременностите, постигната с употребата на кломифен, е сравнима с тази в резултат на стимулация с гонадотропини в проспективно, рандомизирано и многоцентрово проучване. Препоръчваме използването на кломифен цитрат като първа линия на лечение при ановулаторни безплодни жени с СПКЯ.

Ароматазни инхибитори:

Ароматазните инхибитори са предложени като перорални средства за лечение на безплодие и въпреки че има опасения относно тератогенните ефекти и доказателствата показват, че все още не е ясно дали рисковете са по-малки от ползите, скорошно проучване Многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо Проучване, проведено при 750 жени, показва значително превъзходство на летрозол над кломифен цитрат при живородени деца със сравними резултати за двете лекарства по отношение на поносимостта и безопасността, а в неотдавнашен преглед на Cochrane авторите заключават, че е постигната по-добра честота на бременности и живо раждания с употребата на летрозол vs. кломифен, но доказателствата са слаби 48–51. Не препоръчваме употребата на летрозол като лечение от първа линия при ановулаторни безплодни жени с СПКЯ.

Употребата на метформин за лечение на безплодие е широко проучена при жени с СПКЯ. Неотдавнашен метаанализ заключава, че употребата на метформин е ограничена за подобряване на репродуктивните резултати при жени с СПКЯ 52. Освен това, мета-анализ, базиран на рандомизирани и контролирани проучвания, показва, че няма защитен ефект на метформин върху честотата на абортите при жени с СПКЯ 53. Не препоръчваме използването на метформин като допълнително лекарство за реакция на стимули за овулация при жени с СПКЯ или за предотвратяване на аборти при тях.

При проучвания, сравняващи метформин с кломифен цитрат, е установено, че многоплодната бременност е рядко събитие при употребата на метформин в сравнение с кломифен 42-47. В допълнение, няколко проучвания показват, че метформин може да предотврати развитието на синдром на овариална хиперстимулация при жени с СПКЯ, които се подлагат на овулационна стимулация с гонадотропини за ин витро оплождане 54,55. Поради това предлагаме използването на метформин при пациенти, които ще бъдат подложени на ин витро оплождане, за да се избегне синдром на хиперстимулация на яйчниците.

След широко приетите редакторски препоръки 56, аспектите са взети предвид при изготвянето на настоящите насоки за клинична практика и са спазени следните процедури:

1.

Целите на ръководството са ясно посочени.

Здравните въпроси, обхванати от ръководството, са специално описани. Ръководството е структурирано така, че въпросите, считани за клинично значими, са последвани от отговори, които водят до препоръки, основани на доказателства. Въпросите бяха изготвени след подбора от конкретна комисия от многобройни въпроси, повдигнати от членове на FASEN.

Популацията, към която е насочен ръководството, са пациенти с хиперандрогения.

Разработването на наръчника включваше всички съответни професии и специалности, за които се изискваше становище.

Потребителите на ръководството са ясно описани. Той е насочен специално към общите ендокринолози и гинеколози.

За търсене на доказателства са използвани систематични методи.

Критериите за подбор на доказателствата бяха предварително установени. Информацията от контролирани клинични изпитвания или мета-анализ на контролирани клинични изпитвания получи приоритет. Информацията от наблюдателен характер също беше включена, когато отговорът беше верен, ясно установявайки нейното качество.

Методите за формулиране на препоръките бяха договорени на няколко срещи, в които участваха съответните методически и клинични комитети.

Ползите за здравето, неблагоприятните ефекти и рисковете са взети предвид (когато е приложимо) при изготвянето на ръководството.

Ръководството е прегледано от външни експерти до специализираната комисия по разглежданата тема.

Беше решено, че този проблем трябва да бъде актуализиран в рамките на 2 или 3 години, ако няма възникваща ситуация, която препоръчва предварителен преглед.

Препоръките се основават на доказателства, чиято оценка по отношение на значимостта е описана, както следва:

•

О: Въз основа на мета-анализ на висококачествени клинични изпитвания или не-анализирани клинични изпитвания с достатъчно мощност, за да отговорят на основния въпрос, поставен от изследователите

Б: Въз основа на клинични изпитвания или мета-анализи, които не са включени в А или В

В: Въз основа на кохорти или висококачествени случаи и контроли, мета-анализирани или не

D: Други източници (наблюдение, което не е включено в C, други експертни препоръки, с които се съгласява групата, която изготвя насоките, поредици от случаи, исторически контрол и т.н.)

«Прието с общ консенсус»: Независимо от това, което е установено от други насоки, авторите на тази препоръка за клинична практика приемат предложението, считано за валидно.

Ръководството е разработено с абсолютна независимост от външни финансиращи организации до FASEN, институция, която субсидира разходите, свързани със срещи и пътувания на призованите специалисти

Разпространението на това ръководство е одобрено от Съвета на директорите на FASEN

• Ендокринология, метаболизъм и диабет - Испанска асоциация
• Индекс на сп. Hol Medicine; stica no
• ГАСТРИТИС ПО АЛКАЛЕН РЕФЛЮКС, REVISTA DE MEDICINA, SALUD
• Упражнения за отслабване трикът за ускоряване на метаболизма и изгаряне на повече калории
• Диета на Карл Лагерфелд - списание Cosmopolitan