идентифицира

Ампаро Толоса, Новини за медицинската генетика

Открит преди почти 25 години, лептинът е хормон, произведен от мастна тъкан, който играе съществена роля в енергийната регулация на организма. Лептинът, чиято експресия се определя от количеството мазнини, които се натрупват в клетките на мастната тъкан, действа като сигнал за информиране на мозъка за складираните енергийни нива и контрол на приема на храна.

Молекулярна структура на лептина. Изображение: RCSB PDB 1AX8, гледано с Ngl viewer.

Дефицитът на гена, кодиращ лептина, поражда вродено разстройство, характеризиращо се, наред с други характеристики, от липсата на ситост в тялото, дори след ядене на храна, и непоправимото желание за ядене, характеристики, които водят до появата на затлъстяване.

Пациентите със затлъстяване, причинено от мутации в лептиновия ген, представляват по-малка част от случаите. Как нивата на лептин са пряко свързани с увеличения прием на храна и наддаването на тегло, повечето затлъстели хора са склонни да имат много високи нива на лептин, придружено от промяна в регулацията на молекулярните пътища, в които този хормон участва. Тези пациенти показват резистентност към лептин и лечението с хормона не е ефективно за предизвикване на загуба на тегло. Интересен факт е, че също така е забелязано, че малка част от пациентите със затлъстяване, които не са свързани с мутации в лептиновия ген, имат ниски нива на циркулиращ лептин, въпреки че очакването ще бъде, че тъй като експресията на лептин зависи от количеството на мазнините, техните нива бяха много по-високи.

Въпреки значението на лептина по отношение на регулирането на теглото, все още е малко известно за това как се регулира неговата експресия или как елементите, които го регулират, могат да играят важна роля при затлъстяването. С цел да се реши този въпрос, екип от изследователи от университета Рокфелер е извършил различни функционални анализи, за да определи кои са регулаторните елементи на генома, участващи в експресията на лептин.

Екипът е идентифицирал както елементите на последователността, съседни на лептиновия ген, така и протеиновите фактори, които взаимодействат с промоторната област на гена, за да регулират неговата експресия. Какво още, Изследователите са идентифицирали дълъг некодиращ РНК фрагмент, наречен lncOb, чиято експресия зависи от мастната маса, която взаимодейства с различни подобрителни области на лептиновия ген и регулира неговата експресия. „Научихме много за лептина, но всъщност не разбрахме основната биология на това, което регулира лептиновия ген“, казва Олоф Далнер, изследовател от университета Рокфелер и първи автор на статията. „Когато изследвахме кРНК, разбрахме, че тя е напълно регулирана от лептина", казва той. Тя се изразява, когато се експресира лектин. Когато лептинът намалява, сРНК намалява и обратно ".

Изследователите отбелязват, че липсата на лептинова регулаторна некодираща РНК причинява увеличаване на телесните мазнини, което може да бъде противодействано с лечение с лептин. Изображение: Zach Veilleux от университета Рокфелер.

Изследователите наблюдават това отсъствието на некодираща РНК при мишки с модел на затлъстяване, които са получили наднормено тегло чрез висококалорична диета, е довело до увеличаване на телесните мазнини. Тези мишки поддържат ниски нива на лептин в кръвообращението и реагират на лечение с лептин, предназначено да се опита да намали теглото чрез възстановяване на нивата на лептин.

Тъй като резултатите, получени при мишки, предполагат, че некодиращата РНК има важна роля във функциите на лептина, изследователите решават да проучат дали същото може да се случи и при хората. Екипът намери a корелация между нивата на РНК на лептинов пратеник и експресията на lncOb в човешката мастна тъкан. Освен това, независимо проучване за асоцииране на цели геноми с повече от 46 000 участници е открило асоциация на варианти, разположени в региона, където lncOb е с нива на циркулиращ лептин. Ефектът от генетичните варианти, разположени в човешкия lncOb регион, е много по-малък от този на отсъствието на lncOb при мишки и изследователите прогнозират, че има множество варианти в региона, които корелират затлъстяването с ниските нива на лептин. „Има голяма част от хората, които са със затлъстяване и въпреки това имат относително ниски нива на лептин“, казва Далнър. „Сега смятаме, че много от тях биха могли да имат тези или подобни варианти, които влияят върху експресията на лептиновия ген. Това им дава по-малко лептин от най-ранна възраст, което ги прави малко по-гладни от останалите. ".

Резултатите от работата разширяват знанията за това как се регулира експресията на лептин, молекула от голям интерес за регулирането на размера на тялото. Освен това, както подчертават авторите на изследването, „предоставят първите доказателства, че затлъстяването може да бъде причинено както от резистентност към лептин, така и от намалена експресия на хормона, както се случва в случая на диабет и инсулин ". И накрая, проучването повдига съществуването на група пациенти със затлъстяване с намалени нива на лептин, които биха могли да отговорят на лечението с този хормон.