Имунитет и имуносенесценция

Тимус и имуносенесценция

Участието на тимуса е характерно събитие на стареене при хората и животните. Анатомичните изследвания показват, че тимусът достига максималното си тегло в полова зрялост. След пубертета има регресия на размера на тимуса. Към 40 или 50 години масата представлява 5-10% от първоначалната маса. Максималното тегло на тимуса при мишки - приблизително 70 rng - настъпва на шестседмична възраст, съвпадащо с времето на тяхната полова зрялост. На шест месеца, когато мишката е завършила само една четвърт или по-малко от живота си, теглото на тимуса е намаляло до само 5 mg (9-12).

В допълнение, увеличаването на незрелите лимфоцити при възрастните хора отразява намаляването на способността на тимуса да модулира диференциацията на незрелите лимфоцити: този неуспех на диференциацията се проявява чрез увеличаване на незрелите лимфоцити в тимуса и от появата на по-голям брой незрели лимфоцити в периферната кръв. Участието на тимуса през първата половина от живота е последвано от спад в нивата на тимусния хормон и увеличаване на процента на незрели Т-лимфоцити. Изненадващо е, че въпреки инволюцията на тимуса, повечето проучвания не откриват намаляване на общия брой Т или В лимфоцити в човешката периферна кръв или в животински лимфоидни органи, въпреки че са описани ензимни промени на ниво лимфоцити и намаляване. ензими, свързани с ДНК (14,19).

Предполага се, че инволюцията на тимуса се случва поради цитолитично намаляване на стромалната тъкан, клетките на която експресират променени собствени пептиди. Въз основа на морфометрични данни за тимусната инволюция, скоростта на мутация на прост протеин се изчислява в диапазон от 2-4 х 10 -6

пъти годишно, мутационната скорост на този модел е в съответствие както с еволюционни, така и с директни изследвания (20). При мишките е забелязано, че това намаление е свързано с апоптоза на CD4 +/CD8 + двойно положителни тиноцити и се регулира главно при стари мишки от цинк и дексаметазон (21). Тимусната инволюция е наблюдавана при мишки с хипофизарен нанизъм на щама Snell-Bagg и Ames (22-24), наблюдавайки възстановяване на тимуса след приложение на пролактин (25,26). Освен това се съобщава, че лечението на новородени мишки с анти-пролактинов антисерум или с бромокриптин, допаминов агонист, който инхибира освобождаването на пролактин от предната част на хипофизата, влияе върху развитието на Т-клетките в тимуса и далака (27).

Една от причините, поради които тези мутационни явления се увеличават с възрастта, е свързана с ДНК и по-специално с това, което е известно като "хипотезата на теломерите за клетъчното стареене", което може да обясни основните характеристики на смъртността и клетъчното безсмъртие. Telumers са важни структурни елементи на хромозомите; те се намират анатомично в крайните части на раменете на тях. В тези теломери се произвежда ензим, известен като теломераза, който се поддържа на високи нива в зародишните клетки и в туморните култури, където клетките са безсмъртни (28), тъй като теломеразната активност се губи, клетките губят способността си да се делят и умират. Загубата на производство на теломераза е свързана с възрастта и способността за клетъчна репродукция, както in vitro, така и in vitro: това откритие би помогнало да се разбере отчасти стареенето на имунната система (29,30).

Антитела, автоимунитет и имуносенесценция

Лимфоцити в процеса на стареене

Имуносенесценцията е свързана с промени в имунната функция; най-значимите промени са намаляване на имунитета, медиирано от Т клетки, и промяна на функцията на В клетката и ефекторната функция, медиирана от антитела, произведени от нея, с увеличаване на генерирането на автоантитела и ненормално производство на антитела моноклонални и имунни комплекси.

Стареенето е придружено от многобройни промени в генетичния репертоар и отговор на В-клетките. Въпреки че се признава, че най-важните отклонения са: 1) Намален отговор на различни антигени от клетка В. 2) Експресия на нови антитела в отговор на определени антигени като като фосфатидилкон и 3) Намаляване на способността за генериране на соматични мутации в В клетките на паметта. Тези промени на В-клетките, като липса на отговор, могат да бъдат отражение на промяна в генерирането на някои популации от В-клетки в костния мозък, където има намаление до три пъти в суб-популацията на предклетката. Б късно.

Могат да се предположат различни промени на нивото на автоантитела, както и в В-клетките и плазмените клетки в органите, а не в периферната кръв.2) Увеличаване на В-клетките и клетките в органите, а не в периферната кръв. 2) Увеличение на продължителността на живота на плазмата и В клетките в зародишните центрове; и 3) Повишено производство на Ig на клетка. Първите две събития са свързани с промяна в разпределението на рецепторите на местообитанието (хомининг рецептори), тоест рецептори, отговорни за разпределението на клетките в микросредата и тенденция към апоптоза (или генетично програмирана клетъчна смърт).

Тази апоптотична тенденция се наблюдава при лимфоцити в периферната кръв от столетни лица, подложени на увреждане от вирусни и химични агенти. Последните открития показват вариация с експресията в мембраната на тези хоминг рецептори, както и промяна в експресията на адхезионните молекули по отношение на възрастта (37).

По отношение на отзивчивостта на възрастните хора към инфекция и ваксинация, се наблюдава намаляване на способността за генериране на В-клетки с памет с висок афинитет соматични мутации за някои антигени (38). Основният механизъм на този дефект на отговор е демонстриран при животни и се дължи както на дефицит на Т хелперни клетки, така и на вътрешни дефекти в В клетката (39).

Поддържането на медииран от клетките имунитет зависи от функционалната цялост на тимус-зависимите лимфоцити. Тъй като биохимичната инволюция е универсален спътник на стареенето, много изследвания на имуносенесценцията са фокусирани върху функционалния капацитет на Т лимфоцитите от индивиди от различни възрасти. При по-възрастните индивиди реакцията на стимулиране на култивирани лимфоцити с фитохемаглутинини се променя и това се отразява в намаляване на броя на Т лимфоцитите с митогенен отговор, както и влошаване на пролиферативния капацитет на клетките с митогенен отговор в култура (40, 41). Изследване на способността за разделяне на лимфоцитите при столетници показа, че техните Т клетки са напълно способни на пролиферация и че са установени разлики само между пролиферацията на лимфоцити от здрави столетници и хората на възраст 20-30 (37,42) във връзка с пиковия отговор (Фигура N ° 1).

Въпреки че от известно време е признато, че важна част от стареенето може да дойде от загубата на способността за клетъчно делене, което е известно като граница на Hayflick, който откри, че някои клетки в културата имат способността да се разделят до определена брой клетки . пъти и че това определя тяхното стареене (43). По този начин, Hayllick показа, че феталните клетки могат да бъдат разделени само на 50 пасажа или субкултури и че с напредването на възрастта те губят способността си за делене, това се потвърждава и с изследвания на разпространението на клетки от индивиди с Progeria.

Последните данни показват повишаване на чувствителността към протозойни и метазойни инфекции при възрастни хора. Три различни проучвания предполагат, че вариация в имунната функция може да се използва за прогнозиране на заболеваемост и смъртност в изследвана популация, което изисква сложни надлъжни изследвания за по-дълго време. Шведското проучване OCTO, описано при повече от 100 пациенти, на възраст между 84 и 90 години, последвано в продължение на 4 години, значително намаляване на броя и процента на CD3 + клетки и висок процент на CD8 + и CD4 + клетки, които са свързани с слаб пролиферативен отговор на конканавалин А. Използвайки мултивариантния анализ, се наблюдава, че има лоша пролиферация на Т-клетки и ниско производство на интерлевкин 2 и голям брой CD8 + клетки, което предсказва последваща смъртност в една от изследваните чрез анализ групи клъстер. Това предполага, че при възрастните хора ролята на имунната система за предотвратяване на смъртта може да стане забележителна (4,44,45).

Клетки с естествен убиец (NK) в имуногенесценция

Цитокини и имуносенесценция

Имунната система зависи главно от регулаторни механизми и добър баланс в цитокиновата мрежа, които са отговорни за диференциацията, пролиферацията и оцеляването на лимфоидните клетки. Ясно е, че производството и употребата на най-важния цитокин, интерлевкин 2 (IL-2), намалява с възрастта (51). Предполага се, че разтворимият интерлевкинов 2 рецептор (sIL-2R) може да намали отговора чрез свързване с IL-2, като по този начин му пречи да взаимодейства с неговия рецептор. Проучване сравнява концентрациите на sIL-2R на млади и стари пациенти, като се наблюдават значителни разлики (p = 0,001) в концентрацията на sIL-2, като възрастните хора са тези, които представят по-висока средна концентрация; това би корелирало с намаляване на клетъчния имунитет на възрастните хора (12). При здрави възрастни субекти и при столетници е забелязано, че мононуклеарните клетки увеличават производството на проинфлационни цитокини като IL-1, IL-6 и TNF-алфа (37,53), (Фигура N ° 2).

В проучване на 55 здрави индивида на възраст от 23 до 77 години, което измерва производството в култура на IL-1, TNF-алфа и простагландин Е2 със или без стимулация от липополизахарид (LPS), витамин D3, е показано, че IL-1 е получен както със, така и без LPS стимулация, тя е била значително по-висока в групата над 55 години, отколкото в групата под 55 години с ap

В друго проучване се измерва способността да се произвежда интерферонгама (IFN-гануна), интерлевкин 4 (IL-4). интерлевкин 6 (IL-6) при стимулиране с фитохемаглутинин (PHA) и във връзка с възрастта. Значителен спад в производството на IFN-гануна се наблюдава при пациенти в напреднала възраст. Не са открити значителни разлики в производството на IL-4 и IL-6 (55). Доказано е, че възрастните хора показват дефицит на цитотоксична активност на Т-лимфоцитите (CD8 + CTL) в културата в отговор на грипния вирус (56). LFN-ganma, цитокин, продуциран от Т хелпер 1 (Th-1) лимфоцити, увеличава този отговор и IL-4 намалява този ефект в CD8 + CTL клетки, като IL-12 е способен да подобри противогрипния профил на зависим начин с ап