Затлъстяване: Изследване решава наследствената загадка на затлъстяването

Мутациите в гена FTO се считат за най-важните генетични детерминанти на риска от затлъстяване при хората, но механизмът, който стои зад тази връзка, е неизвестен. Сега международен екип от учени с испанско участие откри, че елементите, свързани със затлъстяването при FTO, взаимодействат с Irx3, който изглежда е функционалният ген за затлъстяването.

наследствената

Това би означавало, че сам по себе си генът на FTO има само периферен ефект върху затлъстяването, според заключенията от тази работа, публикувани от Nature. „Нашите данни показват, че Irx3 контролира телесната маса и регулира телесния състав“, казва водещият автор на изследването Марсело Нобрега, доцент по хуманна генетика в Чикагския университет в САЩ. „Всяка връзка между FTO и затлъстяването изглежда се дължи на влиянието на Irx3“, добавя изследователят.

Мутациите в интроните (некодиращи части от ДНК) на гена FTO са проучени подробно, след като изобретенията за асоцииране на генома разкриват силна връзка между FTO, затлъстяването и диабета. Въпреки това, свръхекспресията или елиминирането на FTO в животински модели засяга цялата телесна маса, а не само мазнините и експериментите не успяха да покажат, че тези интрони, свързани със затлъстяването, влияят върху функцията на самия ген на FTO.

Нобрега и неговият екип установиха, че организаторът, който активира FTO, не взаимодейства с интроните на FTO, свързани със затлъстяването. „Вместо това видяхме, че промоторът Irx3, ген на няколкостотин хиляди базови двойки, е свързан с тези интрони, както и с голям брой други елементи в целия голям генетичен участък, който изследваме.“ Казва съавторът Хосе Луис Гомес-Скармата, генетик от Центъра за биология на развитието в Севиля, Испания. Учените откриха подобен модел на взаимодействия при хората след анализ на данни от проекта ENCODE, което беше потвърдено от експерименти върху човешки клетки.

По този начин и от 153 мозъчни проби от хора от европейски произход, изследователите наблюдават, че мутациите в интроните на FTO, които засягат телесното тегло, са свързани с експресията на Irx3, но не и с FTO. Свързаните със затлъстяването интрони на FTO увеличават експресията на Irx3, действайки като регулаторни елементи, така че самият ген на FTO изглежда не играе роля в това взаимодействие.

"Регулаторни елементи са комутаторите, които активират гени отвътре и отвън. Това, което открихме, е, че превключвателите, които контролират Irx3, са далеч от гена и са в гена на FTO", казва Нобрега. За да проверят ролята на Irx3, експертите са проектирали мишки без този ген, тежащи 30 процента по-малко от нормалните екземпляри, тъй като са имали по-малко мазнини.

Когато се хранят с диета с високо съдържание на мазнини, мишките без Irx3 запазват същите килограми и нива на мазнини, както при нормалните диети, докато нормалните гризачи, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, качват почти два пъти теглото. Мастните клетки при мишки с дефицит на Irx3 са по-малки и не се наблюдават по-високи нива на кафява мазнина и тези животни са по-способни да обработват глюкозата.

Променена функция на Irx3 в хипоталамуса

"Тези мишки са слаби. Те отслабват предимно поради загуба на мазнини. Но те не са джуджета", казва съавторът Чин-Чунг Хуей, професор по молекулярна генетика в университета в Торонто, Канада. "Те също са напълно устойчиви на високото съдържание на мазнини в диетите, които водят до затлъстяване. Те имат много по-добра способност да се справят с глюкозата и изглеждат защитени срещу диабет", обобщава той.

Изследователите също така установиха, че мишките с нарушена функция на Irx3 в хипоталамуса, частта от мозъка, за която е известно, че регулира поведението, свързано с храненето и енергийните разходи, показват идентичен модел на стройност при мишки, на които липсва всичко това - този ген. Следователно, функцията на Irx3 в хипоталамуса изглежда контролира телесната маса и състав при тези животни, което показва, че генетичното предразположение към затлъстяване е свързано с мозъка.

Irx3 кодира протеин, който регулира други гени и присъства както в мозъка, така и извън него, в органи и клетки като тези на мазнините. Нобрега и неговият екип изследват как Irx3 взаимодейства с гените и молекулите, които регулира, с надеждата да идентифицира цели за разработване на нови терапии срещу затлъстяването и диабета.

"Irx3 вероятно е главен регулатор на генетичните програми в клетките, където се експресира", подчертава Нобрега. "Ние сме много заинтересовани да знаем какви са техните цели и какво те променят. Намерението е да се идентифицират целите на Irx3, които се превръщат в модели за дизайн на лекарства", заключава този изследовател.

ФИНЛАЙ В:

ФИНЛАЙ СЕРТИФИЦИРАН ОТ:

Това списание "не се прилага" такси за публикуване на всеки етап от редакционния процес.