Хипотезата, че периваскуларната дисфункция на мастната тъкан (PADD) представлява често срещан патофизиологичен процес, който може да свърже метаболитни и сърдечно-съдови заболявания, става все по-силна и по-силна и е една от новите терапевтични цели, които трябва да се имат предвид. 1, 2, 3
Експерименталните модели при плъхове с хранително небалансирана диета, като диета с високо съдържание на мазнини и пренатоварване с фруктоза, приличат на характерните нарушения на човешкия метаболитен синдром 4, 5, 6 и са от съществено значение за разбирането на патофизиологичните аспекти на този синдром, както и използването му за фармакологични изследвания . 7
Мезентериалното съдово легло остава почти без клинично значение, но е важно да се вземе предвид, тъй като е изградено от резистентни артерии и TAPV се състои главно от бяла висцерална мастна тъкан, която има по-голям патогенен потенциал. В допълнение, той е източник на простаноиди, който включва простагландини (PG) и тромбоксани (TX), които участват в регулирането на съдовия тонус. 8,9 По-рано открихме променен модел на освобождаване на простаноиди в мезентериалните съдове. 10
И лозартанът, и метформинът са широко утвърдени лекарства, използвани в ежедневната клинична практика за лечение на високо кръвно налягане и метаболитен синдром, но плейотропните ефекти се признават и продължават да предизвикват голям интерес. 11, 12
В този контекст целта на тази работа е да се анализират ефектите на лозартан и метформин върху индекса на затлъстяване и освобождаването на простаноиди от мезентериалното съдово легло, както и връзката им със систолното кръвно налягане (SBP) в модел на метаболитен синдром, предизвикан от диета с високо съдържание на мазнини и претоварване с фруктоза при плъхове.
Шестседмични мъжки плъхове Sprague-Dawley с тегло 180-210 g в началото на експеримента, произволно разделени на шест групи (n = 6 всяка) бяха използвани за изследването в продължение на 9 седмици: C (контрол), стандартна диета за гризачи (Asociación Cooperativas Argentinas, със следния състав [P/P]: 20% протеин, 3% мазнини, 2% фибри, 6% минерални и 69% нишесте и витаминни добавки) и чешмяна вода за пиене; DGF (диета с високо съдържание на мазнини + орално претоварване с фруктоза), 50% (w/w) говежди мазнини, добавени към стандартната диета за гризачи (направена в нашата лаборатория) и 10% W/V разтвор на фруктоза за пиене; CL и DGFL, лекувани с лозартан 30 mg/kg/ден в напитката; CM и DGFM, лекувани с метформин 500 mg/kg/ден в напитката. Всички животни имаха свободен достъп до вода и храна за цялото време на експеримента. Диетичното и медикаментозно лечение започнаха едновременно. Дозировките на лозартан и метформин са избрани в съответствие с предишни проучвания и литература. 10, 13, 14, 15, 16, 17 Лозартан и метформин от най-високия наличен търговски клас бяха закупени в Droguería Saporiti SACIFIA (Буенос Айрес, Аржентина).
Животните се обучавали три пъти седмично. SBP се определя преди започване на изследването и в края на експерименталния период чрез индиректен плетизмографски метод посредством сфигмоманометър върху опашката на плъха, като се използва надуваем маншет и микрофон, свързан към усилвател на постоянен ток Grass (модел 7 DAC, Grass Instruments Co.), свързан с полиграф (Модел 79 D, Grass Instruments Co.).
Телесното тегло на плъховете се наблюдава през целия период на изследване. Повишаването на телесното тегло се изчислява като разлика между телесното тегло в края и в началото на лечението. Индексът на затлъстяване на мезентериалното съдово легло се изчислява като тегло на мазнината на мезентериалното съдово легло/крайно телесно тегло × 100.
В края на лечението всички животни гладуват в продължение на 5 часа и непосредствено преди умъртвяването се вземат кръвни проби от ретроорбиталния синус под лека анестезия (ксилазин 2 mg/kg и кетамин 60 mg/kg интраперитонеално) и се центрофугират при 2700 rpm за 20 мин. при 4 ° C. Глюкозата в кръвта (ACCU-Check ®, Roche Diagnostics GmbH, Манхайм, Германия), плазмените нива на триглицеридите се определят с търговско оборудване (TG Color GPO/PAP AA, Wiener Labs, Rosario, Santa Fe, Argentina) чрез спектрофотометрия и инсулин чрез ELISA ( Millipore Corporation, Billerica, MA, САЩ). Моделът за оценка на хомеостазата на инсулинова резистентност (HOMA-IR) беше изчислен след лечение, като се използва следното уравнение: HOMA = глюкоза на гладно (mmol/L) × инсулин на гладно (mIU l-1)/22, 5. 18.
Данните са обработени със софтуерната програма InfoStat, версия 2018, FCA, Аржентина. Междугруповите сравнения бяха извършени от ANOVA, последвано от тест на Tukey. Коефициентите на корелация (r) на Пиърсън на точки от данни от експериментални плъхове бяха изчислени чрез линейна регресия. Всички резултати са изразени като средна стойност ± SEM. Стойност на P по-малка от 0,05 се счита за статистически значима.
Експериментите бяха предварително одобрени от местната комисия по етика за изследване на животни (CICUAL, Институционален комитет за грижа и използване на лабораторни животни, Факултет по фармация и биохимия, Университет в Буенос Айрес, Рез. № 2259). Всички животни, включени в експерименталните протоколи, бяха управлявани и настанявани в съответствие с препоръките, съдържащи се в насоките CICUAL, в съответствие с етичните стандарти на международните разпоредби и принципите на грижа и използване на опитни животни.
В края на лечението плъхове, хранени с диета с високо съдържание на мазнини и фруктоза, показват значително по-високи плазмени нива на глюкоза, триглицериди и инсулин, както и индексът HOMA-IR в сравнение с контролната група (DGF срещу C, p маса 1
Систолично кръвно налягане, индекс на затлъстяване на мезентериалното съдово легло, наддаване на тегло, триглицериди, кръвна глюкоза, инсулин и HOMA-IR индекс. 
Плъховете, хранени с диета с високо съдържание на мазнини и фруктоза, показват значително увеличение на SBP, мезентериален индекс на затлъстяване на съдовото легло и повишаване на телесното тегло в сравнение с контролната група (DGF срещу C, p Фиг. 1
Линейна регресия между индекса на затлъстяване на мезентериалното съдово легло vs. Систолично кръвно налягане
DGF увеличава освобождаването на вазоконстрикторни простаноиди, тромбоксан В2 и проста-жлезин F2α (ng PR/mg тъкан, DGF срещу C, p Фиг. 2
Освобождаване на тромбоксан В2 от мезентериалното съдово легло.
От своя страна DGF значително увеличи освобождаването на простагландин (PG) E2 (ng/mg, DGF срещу C, p Фиг. 4
Освобождаване на простагландин Е2 от мезентериалното съдово легло.
Съотношението PGI2/TXA2 (измерено като неговите стабилни метаболити) е значително намалено от диетата с високо съдържание на мазнини и претоварването с фруктоза на 9 седмици от лечението в сравнение с контролната група (DGF срещу C, p Фиг. 6
Съотношение простагландин I2/тромбоксан А2.
Настоящото проучване е първото съобщено доказателство за превантивния ефект на лозартан и метформин върху увеличаването на затлъстяването на мезентериалното съдово легло и освобождаването на вазоконстриктор (TXB2 и PGF2α) и възпалителни (PGE2) простаноиди в експериментален модел на метаболитен синдром. предизвикана от комбинацията от две диети, която по-адекватно отразява параметрите на потреблението на настоящите общества. Освен това показваме благоприятния ефект на двете лекарства при намаляване на съотношението PGI2/TXA2, маркер за ендотелна дисфункция.
По отношение на резултатите в индекса на затлъстяване, ние открихме различни критерии за подбор на висцерални мазнини, за да определим измененията в масата на бялата мастна тъкан. Mourand et al. 19 съобщават за ефекта на лозартан върху съотношението на висцерална мастна тъкан/гастрокнемиус мускул, разглеждан като индекс на телесния състав. Tikko et al. 20 показва, че съотношението на бялата мастна тъкан/телесно тегло се увеличава при плъхове, хранени с диета с високо съдържание на мазнини и че лечението с метформин намалява този параметър. Никой от тях обаче не посочва органа, където е била измерена бялата мастна тъкан. Wang et al. 21 установи, че плъховете SHR (друг експериментален модел), лекувани с лозартан на диета с високо съдържание на мазнини, показват значително намаляване на теглото на мезентериалните депа/телесно тегло (%).
Натрупването на извънматочна мазнина в TAPV може да бъде от значение за патогенезата на артериалната хипертония, свързана с инсулинова резистентност. 22 Един от възможните участващи механизми може да се дължи на дисфункция на TAPV (според специфичното съдово легло), предизвикана от диета с високо съдържание на мазнини и фруктоза, която води до промени в количеството и модела на експресия на вазоактивни фактори, което допринася за склонността на съдовете за развитие на съдови заболявания. Както увеличаването на масата, така и липсата на антиконтрактилен ефект на TAPV, предизвикан от диета с високо съдържание на мазнини, може да бъде причинено от дисбаланс в освобождаването на адипокин, възпаление, оксидативен стрес и ендотелна дисфункция. 23, 24, 25
Простаноидите са от съществено значение за ендотелната физиология и интересът към възможните им действия върху кръвоносните съдове се увеличава. Днес е известно, че тези вещества могат да произлизат не само от ендотела, но и от TAPV, считан за част от съдовата структура с паракринна функция. Увеличението на вазоконстрикторните простаноиди може да бъде свързано с повишено производство на реактивни кислородни форми, които изглежда играят важна роля в индуцираната от периваскуларна мастна тъкан съдова промяна. Това би довело до намаляване на експресията на eNOS, което засяга бионаличността на NO, което допринася за ендотелната дисфункция, което би било свързано с намаляването на AMPK. 26, 27, 28
В съгласие с нашите резултати, Matsumoto et al. 29 по-рано съобщават, че метформин значително понижава кръвното налягане и намалява освобождаването на TXB2 и PGE2 в стимулираните от ацетилхолин мезентериални артерии на плъхове OLETF, експериментален модел на хипертоничен захарен диабет тип 2. От друга страна, те установиха, че стимулираното от ендотел освобождаване на простаноиди (6-кето-PGF1α, PGE2, PGF2α и TXB2) в пръстена на мезентериалните артерии е значително потиснато в групата на OLETF, лекувана с лозартан. 30
Метформин е активатор на AMPK, който регулира метаболизма на адипоцитите и съдовата структура и функция. 31, 32, 33 От друга страна, TAPV на мезентериалните артерии представлява локална ренин-ангиотензинова система с висока плътност на ангиотензин II рецептори тип 1 (AT1). 34, 35, 36
В заключение, както лозартанът, така и метформинът оказват благоприятни ефекти, надвишаващи съответно антихипертензивния и сенсибилизиращия инсулин ефект върху периваскуларната мастна тъкан, които подобряват ендотелната дисфункция, предизвикана от дисбаланса на вазоактивните вещества в мезентериалното съдово легло в този диетичен експериментален модел.