Учените се надяват да превърнат своите открития в терапевтични мерки срещу това заболяване.

затлъстяване

Чрез анализ на клетъчните вериги, които са в основата на най-силната генетична асоциация със затлъстяването, ново проучване, ръководено от изследователи от Масачузетския технологичен институт (MIT) и Харвардския университет по медицина, САЩ, и публикува тази сряда в „New England Journal“ на медицината “, разкрива а нов път, който контролира човешкия метаболизъм, който води адипоцитите или мастните клетки да съхраняват или изгарят мазнини.

Оттогава затлъстяването е едно от най-големите предизвикателства за общественото здраве на 21 век засяга повече от 500 милиона души по света и струва поне 200 милиарда долара всяка година само в САЩ и допринася за животозастрашаващи разстройства като сърдечно-съдови заболявания, диабет тип 2 и рак.

„Затлъстяването традиционно се разглежда като резултат от дисбаланс между количеството храна, която ядем и колко упражнения правим, но тази гледна точка игнорира приноса на генетиката в метаболизма на всеки индивид", казва главният автор на това произведение, Манолис Келис, професор по компютърни науки и член на Лабораторията по компютърни науки и изкуствен интелект (CSAIL) на MIT и Института Broad.

Най-силната връзка със затлъстяването се намира в регион на ген, известен като "FTO", който е център на интензивен контрол от откриването му през 2007 г. Предишни проучвания обаче не успяха да намерят механизъм, който да обясни как генетичните различия в този регион водят до затлъстяване.

„Много изследвания се опитаха да свържат региона на FTO с мозъчните вериги, които контролират апетита или склонността към упражнения“, казва първият автор Мелина Клаусницър, гостуващ професор в CSAIL и професор по медицина в „Beth Israel Deaconess Medical Center“ и училището в Харвард. Лекарство. "Нашите резултати показват това асоциираният със затлъстяването регион действа главно върху адипоцитните клетки-предшественици по начин, независим от мозъка ", обяснява той.

За да разпознаят клетъчните типове, където регионът, свързан със затлъстяването, може да действа, изследователите използваха анотации от геномни контролни превключватели в повече от 100 тъкани и клетъчни типове. По този начин те откриха доказателства за важна контролна команда в прогениторните клетки на човешките адипоцити, което предполага, че генетичните различия могат да повлияят на функционирането на човешките мастни запаси.

За да проучат ефектите от генетичните различия в адипоцитите, учените събраха проби от мастна тъкан от здрави европейци, които носят версията за региона, свързана с риск или несвързана с риск от затлъстяване. Така те видяха това рисковата версия активира важен контролен регион в прогениторните клетки на адипоцитите, което доведе до два далечни гена, Irx3 и Irx5.

Чрез експерименти те показаха, че Irx3 и Irx5 действат като главни контролери на процес, известен като термогенеза, с който адипоцитите разсейват енергията като топлина, вместо да я съхраняват като мазнина. Термогенезата може да бъде предизвикано от упражнения, диета или излагане на студ, и се среща както в богати на митохондрии кафяви адипоцити, които са свързани с развитието на мускулите, така и в бежови адипоцити, които са свързани с бели адипоцити, съхраняващи енергия.

„Първите изследвания на термогенезата се фокусираха главно върху кафявата мазнина, която играе важна роля при мишките, но на практика не съществува при възрастни хора“, отбелязва Клаусницър. „Вместо това, този нов път контролира термогенезата в най-богатите запаси от бяла мазнина и нейната генетична връзка със затлъстяването показва, че засяга глобалния енергиен баланс при хората ", Добавяне.

Изследователите прогнозират, че единична нуклеотидна генетична разлика е отговорна за асоциацията на затлъстяването. При рискови индивиди тимин (Т) се заменя с цитозин (С) нуклеобаза, която нарушава репресията на контролната област и включва Irx3 и Irx5. След това се изключва термогенезата, която води до натрупване на липиди и в крайна сметка затлъстяване.

Чрез редактиране на единична нуклеотидна позиция, използвайки системата CRISPR/Cas9, технология, която позволява на изследователите да правят точни промени в ДНК последователността, учените успяха да превключват между тънки и затлъстели белези в човешките преадипоцити. Преминаването от С на Т при рискови индивиди деактивира Irx3 и Irx5, възстановява термогенезата до нерискови нива и изключва гените за съхранение на липиди.

„Познаването на причинно-следствения вариант, залегнал в асоциацията на затлъстяването, може да позволи соматично редактиране на генома като терапевтичен път за лица, носещи алела на риска“, прогнозира Келис. "Но най-важното е, че откритите клетъчни вериги могат да направят възможно сигнализирането главен метаболитен превключвател за хора както в риск, така и без риск, като средство за противодействие на околната среда, начина на живот или генетиката, които допринасят за затлъстяването ", добавя той.

Манипулирайте пътя, за да намалите теглото

Изследователите показаха това този нов път може да бъде манипулиран, за да се обърнат подписите за затлъстяване както в човешки клетки, така и в мишки. В първичните мастни клетки на индивиди с или без риск, променяйки експресията на Irx3 или Irx5, размениха функциите на белите адипоцити за съхранение на енергия и функциите на бежовите адипоцити за изгаряне на енергия.

По подобен начин, потискането на Irx3 в адипоцитите на мишките доведе до драстични промени в енергийния баланс в тялото, причинявайки намаляване на телесното тегло и основните запаси от мазнини, и пълна устойчивост на диета с високо съдържание на мазнини.

"Чрез манипулиране на този нов път бихме могли да превключваме между програми за съхранение и разсейване на енергия на клетъчно и телесно ниво, осигурявайки нова надежда за лек срещу затлъстяването"казва Келис.

Изследователите установяват сътрудничество в академичните среди и индустрията превеждат техните открития в терапия за затлъстяване. Те също използват своя подход като модел, за да разберат веригите на други региони, свързани с болести в човешкия геном.

Свързани новини