Наследствени първични аминоацидурии
Вирджиния Нунес1,2 и Мануел Палацин2,3 1Университет в Барселона, Медицински факултет Катедра по физиологични науки II. Генетична секция и IDIBELL, 2 Център за биомедицински изследвания в мрежа от редки болести (CIBERER) U730 и U731 и 3 Университет в Барселона, Департамент по биохимия и молекулярна биология и Институт за биомедицински изследвания в Барселона (IRB Барселона).
Патофизиология и лечение на PIA
Цистинурия и LPI присъстват с тежка патология. Другите аминоацидурии правят това с очевидно по-малко значими симптоми, поради тяхната доброкачественост или нашето невежество. Болестта на Хартнуп обикновено не представлява патология при пациенти с добър хранителен статус. Иминоглицинурията се счита за генетична черта без свързана патология. Знанията за патологичния ход на тип I двуосновна аминоацидурия и дикарбоксилна аминоацидурия са много оскъдни. Очевидно е описан само един хомозиготен пациент с двуосновна аминоацидурия тип I, който е показал дълбока умствена изостаналост без хиперамонемия или непоносимост към протеини, докато хетерозиготните пациенти имат умерена аминоацидурия на основните аминокиселини. Описани са само двама пациенти с дикарбоксилна аминоацидурия и умствена изостаналост. Други случаи на дикарбоксилна аминоацидурия са открити при скрининг на урина за новородени, но без развитие на клинични симптоми.
Единствената клинична проява на цистинурия е образуването на цистинови камъни, поради свръхекскрецията на цистин и неговата ниска разтворимост. Цистиновата литиаза води до бъбречна обструкция, инфекция и в крайна сметка хронично бъбречно заболяване. Цистинуричната литиаза се повтаря много често и някои пациенти губят функцията на един от бъбреците си и в последния случай може да се наложи извънбъбречна диализа. Цистинурията представлява 1-2% от бъбречната литиаза сред населението и 7% сред педиатричните пациенти. Лечението на цистинурия има няколко фази. Първо, отделянето на цистин се намалява чрез ограничаване на приема на натрий и животински протеини, за да се намали абсорбцията на цистин и неговия метаболитен предшественик метионин. Ако резултатите не са задоволителни, концентрацията на цистин в урината се намалява под 1 mM (
250 mg/L) чрез увеличаване на приема на течности (до 3-6 L дневно) или чрез увеличаване на разтворимостта на цистин в урината чрез алкализирането му (pH> 7,5). Ако лечението не е задоволително, временно започва лечение с лекарства с тиолова група (D-пенициламин или за предпочитане а-меркаптопроприонилглицин (тиопронин)), които образуват адукти с цистеин, увеличавайки тяхната разтворимост. Тези лекарства имат странични ефекти и не се прилагат хронично. Ако литиазата продължава, камъните се отстраняват чрез литотрипсия. Разработването на нови антицистинови литиазни лекарства без странични ефекти би било идеално решение за лечение на цистинурия.
В развитите страни болестта на Хартнуп обикновено се открива в скрининговите програми за аминокиселини в новороденото, тъй като те обикновено са асимптоматични. Някои пациенти имат симптоми, подобни на пелагра, вероятно поради дефицит в чревната абсорбция и бъбречна реабсорбция на триптофан. Тези пациенти се лекуват с перорално добавяне на ниацин.
Молекулярна основа на PIA
От 1994 г., годината, в която е идентифициран първият ген, чиито мутации причиняват цистинурия (SLC3A1), е постигнат голям напредък в разбирането на молекулярните основи на PIA (Таблица 1). Това развитие има двойна стойност, клинична и основна.
През последните 5 години имаше истинска експлозия на транспортни протеинови структури при атомна разделителна способност. Във връзка с транспорта на аминокиселини, две структури играят фундаментална роля, тези на бактериалните транспортери LeuT и Glt (Ph). LeuT е член на семейството на невротрансмитерите, зависими от натрий и хлор, от които е част B0AT1 (болест на Hartnup). Glt (Ph) е член на семейството на натриево-калиево зависими глутаматни транспортери, от които е част EAAC1 (дикарбоксилна аминоацидурия). Тези структури позволяват да се направят структурни модели на човешки транспортери, с които да се види молекулният дефект на мутациите, причиняващи PIA. Атомната структура на бактериалния аминокиселинен обменник AdiC наскоро беше решена като модел за транспортните субединици b0, + AT (цистинурия тип B) и y + LAT1 (LPI) (
Фигура 2. Модел на човешкия b0, + AT транспортер. Транспортерът има 12 трансмембранни сегмента с N- и С-краищата, разположени вътре в клетката. а) Страничен изглед (в равнината на мембраната) на транспортера с цистинов субстрат (неговите атоми са представени от сфери; C, сиво; O, червено; N, синьо; S, жълто) на потенциалното му място на свързване. б) Уголемяване на мястото на свързване на цистина (представено от стълбове с оцветяване на атомите му, както в а) Показани са водородни връзки, координиращи цистин с четири остатъка носител (2 серина, Ser; 1 триптофан, Trp; 1 треонин, Thr). Една от мутациите, причиняващи цистинурия, променя Thr (в синьо) на друга аминокиселина. Този модел е направен от Джоселин Болдуин (Университет в Лийдс, Великобритания) от атомната структура на AdiC.