Кратко описание

1 BOEHRINGER TRAYENTA БЕЛЕЖКА БЕЗ ПТИЦА ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ! ПРЕЗЕНТАЦИЯ Инкретинната верига и нейната роля в метаболизма на.

предупреждение

Описание

ЗАБЕЛЕЖКА НА BOEHRINGER TRAYENTA БЕЗ ПТИЦА ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ! ПРЕЗЕНТАЦИЯ

Инкретиновата верига и нейната роля в метаболизма на глюкозата Новите лекарства са позиционирани в първата линия на лечение на Diabetes Dra.Вирджиния Гарсия * Интернист. Специалист по семейна медицина. Диабетолог, детски диабетолог Първа испанска асоциация за взаимопомощи Бивш президент на Уругвайското дружество по диабетология и хранене Монтевидео, Уругвай

РЕЗЮМЕ: Познаването на сложните патофизиологични механизми на диабета и преддиабетните състояния доведе до разработването на нови линии лекарства, базирани на системата на инкретина. Тези лекарства предлагат възможността да се използват в монотерапия или в комбинация с други гликемични регулатори, като се използват физиологични механизми, с по-нисък риск от хипогликемия и с възможността, демонстрирана досега при животни, за намаляване на апоптозата и възстановяване на масата на бета клетките.

РЕЗЮМЕ Познаването на сложния патофизиологичен механизъм, свързан с диабет и преддиабет, доведе до разработването на нова линия терапии, базирани на инкретиновата система. Тези терапии предлагат възможността да се използват или като монотерапия, или в комбинация с други антидиабетни лекарства, с по-нисък риск от хипогликемия, както и възможността, доказана досега при животни, за намаляване на апоптозата и възстановяване на ß клетъчната маса.

Ключови думи: диабет, инкретини, ß клетки

Ключови думи: диабет, инкретин, ß клетки.

Въведение Познанията за патофизиологията на захарен диабет тип 2 (DM2) и за рискови или преддиабетни ситуации непрекъснато напредват, отчасти обусловени от повече или по-малко ранния неуспех на конвенционалните лечения. DM2 е сложно заболяване с прогресивна еволюция, което засяга повече от 250 милиона души по света. T2DM е класически свързан с прогресиращ неуспех в адекватната секреция на инсулин от β-клетките на панкреаса, заедно с периферното съпротивление срещу действието на инсулина, обикновено свързано със затлъстяването. DM2, състояние, признато за глобална пандемия, засяга 7 до 9% от населението в Съединените американски щати, в Уругвай от него страдат 8% от хората на възраст между 20 и 75 години. Хората, засегнати от „преддиабет“, дефиниран като непоносимост към глюкоза, са дори по-многобройни (приблизително 4 пъти повече от установените диабетици); * Имейл: [имейл защитен]

в медицината • Том 40 • Nº 1 • Май 2012

от тази група, ще прогресират до диабет 40-50% през целия им живот. (1) Терапевтичните ресурси, които се използват в последователните етапи от еволюционния процес на преддиабет първо и след DM2, сочат към: • намаляване на инсулиновата резистентност • увеличаване неговата секреция • намаляване на абсорбцията на въглехидрати от диетата • екзогенно заместване на инсулиновия дефицит Тези конвенционални терапии не обхващат всички патофизиологични аспекти на заболяването, които познаваме днес, поради което е много трудно да се постигнат цели за контрол и лечение и да се такива тежки макро- и микроваскуларни усложнения по отношение на качеството на живот и разходите като цяло (преки и непреки). Новите терапевтични алтернативи сочат към механизми, които действат пряко във връзка с приема на храна. Храносмилането, усвояването и усвояването на поетите хранителни вещества изискват функционалната цялост на много органи, в които храносмилателната система играе централна роля. През последните години веригите, произвеждащи вещества, които играят важна роля, бяха преоткрити 31

при въглехидратния метаболизъм; имаме предвид инкретините. Инкретините са хормони, които се освобождават от ендокринните клетки на храносмилателната система по време на приема на храна, особено въглехидрати. Те стимулират секрецията и биосинтеза на инсулин от бета клетки на панкреаса при наличие на нормални и високи нива на глюкоза в кръвта. Инкретините са: • GIP (глюкозозависим инсулинотропен полипептид), секретиран от К клетки на тънките черва. • GLP-1 (глюкагоноподобен пептид), секретиран от чревни L клетки.

Енкретинов ефект Разликата между количеството инсулин, секретирано от определено количество глюкоза, приложена интравенозно, и същото количество, приложено по храносмилателния път, е това, което се нарича „Ефект на инкретина“, а хормоните, отговорни за този ефект, се наричат ​​инкретини. До 70% от постпрандиалната секреция на инсулин се дължи на този ефект. 32

Инкретиновата верига и нейната роля в метаболизма на глюкозата

Регулиране на секрецията на инкретин Поглъщането на хранителни вещества като въглехидрати, протеини и мазнини води до освобождаване на GLP-1 и GIP, като въглехидратите са най-мощният стимул за секрецията на GLP-1. Само секрецията на GLP-1 и GIP, медиирана от усвояването на въглехидратите, произвежда секреция на инсулин. Излъчваната от протеини и мазнини секреция на инкретините не води до повишена секреция на инсулин. Концентрацията на инкретин се увеличава през първите 15 минути от приема на храна, а максималните концентрации се достигат след 30-45 минути, като се връщат към базовите нива за 2 или 3 часа. И GIP, и GLP-1 имат много кратък полуживот, от 3 до 5 минути, поради действието на протеази като дипептидил пептидаза 4 и други ендопептидази, които определят тяхното инактивиране.

Действия на инкретините (5, 6, 7, 8)

Действие на Incretins Incretin Effect

Дефицит на инкретин

F Намален прием на храна.

F Наддаване на тегло.

F Хипергликемия F Повишаване на постпрандиалната секреция. инсулин медиирана F глюкозна хиперглюкагонемия. след хранене. F Повишена супресия F Повишена глюкагонова медиирана загуба на клетки от глюкоза. ß и повишен F Повишена неогенеза и пролиферация на ß клетки.

F Забавяне при изпразване на стомаха.

GLP-1 също така насърчава клетъчната диференциация на неендокринни дуктални клетки или незрели прародители, към по-диференциран фенотип на бета-клетки.

Инсулинова секреция

Острият ефект на GIP и GLP1 върху бета клетъчните рецептори се състои в стимулиране на глюкозозависима секреция на инсулин, последвано от усилване на биосинтеза на инсулин чрез стимулиране на гена за транскрипция на инсулин. (Вижте таблица 1)

Стомахът съдържа рецептори за GIP и GLP-1. GLP-1 стимулацията на рецепторите в пилорния сфинктер, забавя изпразването на стомаха и намалява въздействието на постпрандиалната гликемия. Забавянето в изпразването на стомаха също увеличава чувството за ситост.

Секреция на глюкагон Секрецията на глюкагон на панкреаса (алфа клетки) може да бъде незасегната или леко увеличена от ефекта на GIP. Въпреки че няма рецептори за GLP-1 върху алфа клетките, освобождаването на инсулин от бета клетки в отговор на GLP-1 локално инхибира секрецията на глюкагон. Генерира се подобрение в съотношението инсулин/глюкагон, което може да бъде отговорно, поне частично, за намаляване на инсулиновата резистентност както в черния дроб, така и в периферните тъкани: например, скелетните мускули.

където действа като невротрансмитер, достигайки най-високите концентрации в хипоталамусните зони. Като се има предвид, че хипоталамусът е силно ангажиран с контролирането на приема на храна и апетита, ролята на инкретините на това ниво също би изиграла благоприятна роля, която трябва да се има предвид. Множество други действия, повлияни от GLP-1 на мозъчно ниво, няма да бъдат описани, тъй като надхвърлят фокуса на този преглед; само да спомена, че те дори биха могли да бъдат невропротективни чрез увеличаване на прага за гърчове и че биха забавили образуването на амилоиден пептид в мозъка, участващ в невродегенеративни заболявания като болестта на Паркинсон и Алцхаймер.

Мастна тъкан Констатациите от различните проучвания са противоречиви. GLP-1 медиирано освобождаване на инсулин и последващо потискане на освобождаването на свободни мастни киселини вероятно е доминиращият ефект in vivo.

Мозъчен синтез на GLP-1 е открит в невронални тела в ядрото на самотния тракт и в ретикуларната медуларна система на мозъчния ствол. Неговото присъствие е наблюдавано и в пептидергичните нервни влакна на мозъка,

Доказано е също, че инкретините имат сърдечно-съдов защитен ефект; много изследвания са фокусирани върху неговите антиисхемични и реперфузионни ефекти, както и подобряването на сърдечната функция, липидния профил и ендотелната функция. Те също биха имали благоприятен ефект върху контрола на кръвното налягане.

Лечения на базата на инкретин Патофизиологични аспекти При здравия човек ключовите регулатори на метаболизма на глюкозата, както в периода на гладуване, така и в периода след хранене, са инсулинът и глюкагонът. Дефектите в неговото функциониране ще бъдат отговорни за DM2; чернодробното производство на глюкоза се увеличава неподходящо въпреки повишаването на концентрацията на инсулин поради инсулинова резистентност на чернодробно ниво. Наблюдава се и значително намаляване на способността на инсулина да увеличава поглъщането на глюкоза в периферните тъкани: периферна инсулинова резистентност. В допълнение към инсулиновата резистентност, DM2 включва и други дефекти, които конвенционалните терапии не включват:

Секреция на соматостатин Наблюдавано е директно стимулиране на делта-клетъчните рецептори от GLP-1, демонстрирайки сложна взаимовръзка между GLP-1 и всички ендокринни клетки на панкреатичния остров при фина настройка на хомеостазата, която контролира метаболизма.

Бета клетъчна маса

FANIO CARE SENS

Съществува значителен интерес към концепцията, че инкретините могат да играят йерархична роля в поддържането на масата на бета клетки. Хроничното действие на инкретините стимулира пролиферацията на бета клетки, индуцира неогенезата на островчето и инхибира апоптозата на бета клетките, насърчавайки разширяването на масата на тези клетки, както е наблюдавано при гризачи с диабет и в бета клетъчни култури. в медицината • Том 40 • Nº 1 • Май 2012

в медицината • Том 40 • Nº 1 • Май 2012

GARCÍA V Таблица 2

Сравнение на ефектите на GLP-1 и характеристиките на DM2 DM2

Секреция на инсулин Синтез на инсулин Глюкагон секреция Инсулинова чувствителност Изпразване на стомаха Апетит ß-клетъчна маса

• намален инкретинов ефект (неуспех на глюкозозависимата секреция на инсулин), • наднормено тегло, затлъстяване, • намалена маса на бета клетки, • нарушена регулация на стомашното изпразване и • хиперглюкагонемия. Терапевтичните ресурси, които имат за цел да намалят инсулиновата резистентност при установена употреба до откриването на „инкретиновия ефект“, са основно бигуанидите (метформин) и тиазолидиндионите (пиоглитазон). Incretins отвориха нова глава, която обещава важен напредък в лечението на DM2. (Вижте фигура 1 и таблица 2)

Как да усилим инкретиновия ефект при лечението на диабет Както беше споменато по-рано, полуживотът на инкретините, най-важният от които е GLP-1, е много кратък и е в дефицит при хора с диабет. По този начин, за да се използват като терапевтичен ресурс, са използвани 2 стратегии: • Произвеждат вещества, подобни на GLP-1 (инкретиномиметици).

Инкретиновата верига и нейната роля в метаболизма на глюкозата

Инкретиномиметиците се прилагат парентерално (за инжектиране) и тяхната честота може да варира от 1 до 2 пъти на ден до 1 път на седмица като цяло, тъй като новите форми продължават да се появяват. В момента тези лекарства не се предлагат в Уругвай. Първият аналог на GLP-1, с който започва работа, е екзенатид (екзендин-4), това е пептид от 39 аминокиселини, първоначално изолиран от слюнчената секреция на гущера Heloderma suspectum (Gila Monster), който обитава югозападната част на САЩ. Северни щати. Америка и Мексико. Той е устойчив на разграждане от DPP-4 и проявява своите инсулинотрофни ефекти чрез свързването му с GLP-1 рецептора върху β клетки. Той изпълнява функциите на инкретините. Компонентите, присъстващи на международния пазар, вече одобрени от FDA и EMA са: • Exenatide (Byetta® Amylin Pharmaceuticals/Eli Lilly). • Лираглутид (Victoza®, Novo Nordisk). • Екзенатид с продължително действие (Bydureon®). В напреднали етапи на изследване са също Lixisenatide (Lyxumia® Sanofi), Albiglutide (Syncria®, GSK) и др. Тези аналози на GLP-1 имат различни фармакокинетични и фармакодинамични профили.

GLP-1 рецепторен агонист (инкретиномиметици)

DPP 4 инхибитори

Агонисти на допамин 2

в медицината • Том 40 • Nº 1 • Май 2012

Секвестранти на жлъчните киселини

Екзенатид (10, 11, 12, 13)

Инкретиномиметици или аналози на GLP-1

F екзенатид F лираглутид

Ситаглиптин Вилдаглиптин Саксаглиптин Линаглиптин

Действие Инсулинова секреция Секреция на глюкагон Забавя изпразването на стомаха Satiety Active GLP-1 концентрация Активна GIP концентрация Секреция на инсулин Глюкагон секреция

Подобряване на теглото в масата и функцията ß клетки (потенциални)

Без хипогликемия Неутрално по тегло

Няма хипогликемия LDL холестерол

F Променя регулацията на хипоталамуса F Повишава липсата на чувствителност към инсулин към хипогликемия.

в медицината • Том 40 • Nº 1 • Май 2012

Недостатъци F Стомашно-чревен дискомфорт (гадене, повръщане, диария) F Остър панкреатит (регистрирани случаи) F С-клетъчна хиперплазия (медуларен щитовиден тумор при животни) F Инжекционен

F Случайни съобщения за уртикария или ангиедем F случаи на остър панкреатит. F Не е установена дългосрочна безопасност.

F Запек F Повишени триглицериди F Нарушаване на абсорбцията на други лекарства. F F F F F

Замайване/синкоп Гадене Умора Ринит Неизвестна дългосрочна безопасност.

GARCÍA V Таблица 4

Неинсулинови терапии за DM2

Неинсулинови терапии за DM2

GLP-1 рецепторни агонисти (инкретиномиметици)

DPP-4 инхибитори (инкретинови подобрители)

F екзенатид F лираглутид

Активира GLP-1 рецепторите (върху ß клетки/ендокринен панкреас; мозък/автономна нервна система.

Инхибира активността на DPP-4, удължавайки оцеляването на ендогенните инкретини

F Повишаване на активната концентрация на GLP-1 и GIP F Повишаване нивото на инсулин F Намаляване на секрецията на глюкагон

F Няма хипогликемия F „Неутралност“ в теглото

F Случайни съобщения за уртикария/ангиоедем F Наблюдение на някои случаи на панкреатит F Неизвестна дългосрочна безопасност

Секреция на инсулин (зависима от глюкоза) Секреция на глюкагон (зависима от глюкоза) Забавя изпразването на стомаха

F Загуба на тегло F Потенциално подобрение на функцията и масата на ß клетки F Стомашно-чревни неблагоприятни ефекти (гадене, повръщане, диария) F Наблюдавани са някои случаи на остър панкреатит F Клетъчна хиперплазия с медуларен тумор на щитовидната жлеза при животни (лираглутид) F Инжекционно F Неизвестно дълго -безопасност за срок Висока ADA. V. Грижа за диабета. Грижа за диабета 2012; 35 (suppl 1): S23. Адаптиран с разрешение от Силвио Инцуки, Йейлския университет.

умерена бъбречна (ClCr 30-50 ml/m) и не се препоръчват при тежка бъбречна недостатъчност (ClCr