Процесът на откриване (II)

От въведението към PIHKAL. Продължаваме да предлагаме интересни фрагменти. Сега Шулгин продължава да говори за процедурите, които е следвал, за да постигне своите открития.

Преди да вляза в подробности за този остарял метод за откриване на възрастта на ново лекарство, позволете ми да обясня какво мисля за тестването върху животни и защо вече не разчитам на него за своите изследвания.

може бъде

Използвах животни, когато работех в Dole, за да проверя за възможна токсичност. Очевидно е, че лекарствата, които обещават да имат клинична полезност, трябва да преминат през установени процедури, разрешени от IND (Разследване на нови лекарства) и чрез клинични изпитвания, преди да проведат мащабни проучвания при хора. Но не съм убивал мишки в експерименти от две десетилетия и не предвиждам нужда да го правя отново. Причините ми да се противопоставям на използването на животни при тестване са следните.

По времето, когато редовно тествах всяко ново, потенциално психоактивно лекарство при мишки, за да установя LD-50 (нивото на дозата, при което 50% от животните умират), две общи понятия ми станаха очевидни. Всички животни, преминали теста, се струпват в зоната, която е с 50 и 150 милиграма на килограм телесно тегло. За 25-грамова мишка това би било около 5 милиграма. И второ, този брой не ни позволява да прогнозираме потентността или свойствата на механизма на лекарството, които могат да се появят при хората. В научната литература обаче многобройни съединения са „утвърдени“ като психоделични, поради тяхното действие, основаващо се само на тестове върху животни, без да се извършва оценка на човек. Напълно вярвам, че тестването на неща като изграждане на гнездо при мишки или промяна на условния отговор, чифтосване, времето, необходимо за излизане от лабиринта, или тяхната двигателна активност нямат никаква стойност при определяне на психеделичния потенциал на съединение.

Има една форма на изследване върху животни, която със сигурност има предимства, а това е сърдечно-съдово наблюдение и евентуално патологично изследване на експериментално животно, на което е дадена нарастваща доза от изследваното съединение. Животното, което обикновено използвах, беше кучето. Тази форма на изследване със сигурност е полезна за определяне на естеството на токсичните ефекти, които трябва да бъдат контролирани, но остава без значение при определянето на субективните ефекти на психоактивното лекарство при хората.

Обичайната ми отправна точка с ново лекарство е между десет и петдесет пъти по-малко, спрямо теглото, от познатото активно ниво на най-близкия му аналог. Ако имам съмнения, намалявам отново още десет пъти. С някои съединения, които са тясно свързани с предварително изследвани лекарства с ниска сила, той започна на милиграм ниво. Но има и други съединения - в съвсем нов и неизследван клас - че може да се наложи да започнете да тествате на нива дори под микрограма.

Няма напълно безопасна процедура. Различните разсъждения могат да доведат до различни прогнози за нивото на дозата, което е вероятно да бъде неактивно при хората. Разумен следовател започва проучването си с непълнолетния. Въпросът обаче винаги е във въздуха: "Да, но какво би станало, ако ...?" Можем да разсъждаваме, СЛЕД опит, че - в жаргон на химика - етиловата група повишава силата над тази на метиловата група поради липофилност или че я намалява поради неефективно ензимно деметилиране. Следователно моите решения трябва да бъдат смесица от интуиция и игра с шансовете.

Има много малко лекарства, които чрез структурна промяна, базирана на един въглероден атом (наричаме това „хомологация“), променят фармакологичната си сила с цяла степен. Има много малко съединения, които са перорално активни при нива, доста под 50 микрограма. И открих, че много малкото лекарства, които са активни в човешката централна нервна система и които се оказват опасни за изследователя при активни дози, обикновено дават някои предупреждения преди прага. Ако искате да останете здрав, жив изследовател, ще трябва да сте наясно с тези предупредителни знаци и да спрете по-нататъшното разследване на всяко лекарство, което проявява един или повече от тези признаци. Обикновено търся по-малко признаци на опасност, отколкото признаци, че новото лекарство може да има ефекти, които просто не са полезни или интересни.

Например: ако опитвам ново вещество на ниско ниво на доза и открия признаци на хиперрефлексия, излишъкът от чувствителност към нормални стимули - се ускорява, както се казва в разговор - може да бъде предупреждение, че това лекарство би могло, при по-високи дози, предизвикват гърчове. Припадъците се използват при изследвания върху животни и имат законна роля в медицината, но чашата ми всъщност не ми дава припадъци. Тенденцията да се плъзне в света на мечтите може да бъде предупредителен знак; Сънуването през деня е нормално поведение, когато съм уморен или отегчен, но не и когато току-що съм приел малка доза ново лекарство и съм нащрек, чакайки признаци на активност. Или може би откривам, че изпадам в кратки пристъпи на сънища, микродрямка. Всеки от тези признаци може да ме накара да подозирам, че веществото може да бъде седативно-хипнотично или наркотично. Тези видове лекарства, разбира се, имат своето място в медицината, но - отново - те не са това, което търся.

След като се установи, че избраната начална доза няма никакъв ефект, увеличавам дозата през ден, приблизително двойно на стъпки при ниски нива и може би 1,5 пъти при по-високи нива.

Трябва да имаме предвид, че ако дадено лекарство се изпитва твърде често, толерантността към него може да се развие, дори и да не се усеща активност към него, така че увеличаването на дозите може да изглежда, че не предлага никаква активност и всъщност грешим. За да се сведе до минимум тази възможна загуба на чувствителност, нито едно лекарство не се повтаря дни подред. Освен това от време на време си давам седмица, за да бъда напълно без наркотици. Това е особено важно, ако в един и същи период се тестват различни лекарства със сходни структурни свойства.