Иризин: цел за костно здраве
- Ретвитнете
- За печат
- Изпрати
Иризинът е хормон, секретиран от мускулите, който се увеличава с упражнения и медиира някои благоприятни ефекти от физическата активност. По-специално е доказано, че има благоприятен ефект върху мастната тъкан, мозъка и костите. Скелетният отговор на упражненията обаче е по-малко ясен и рецепторът на иризин не е идентифициран. В това проучване е показано, че иризинът увеличава както преживяемостта на остеоцитите, така и производството на склеростин, локален модулатор на костното ремоделиране. Аблацията на гена, кодиращ иризин (FNDC5), напълно блокира остеоцитната остеолиза, индуцирана от оофоректомия в животински модели, предотвратявайки загубата на кост и поддържаща важна роля на иризина при ремоделирането на костите. Идентифицирането на иризиновия рецептор трябва значително да улесни разбирането на неговата активност в контекста на физическата активност и човешкото здраве.
Срещу костната резорбция
Упражненията подобряват качеството на живот и намаляват честотата на различни нарушения, включително инсулт, хипертония, миокарден инфаркт, затлъстяване и злокачествени заболявания. Механизмите на този защитен ефект са несигурни, въпреки че са описани постижения при определяне на начина, по който скелетната мускулатура комуникира с други тъкани.
Скелетната мускулатура е ендокринен орган, който синтезира и освобождава миокини (цитокини, получени от мускулите) в отговор на контракцията. Миокините могат да повлияят метаболизма на други тъкани и органи. От първоначалното откритие на прототипния миокин, интерлевкин 6 (IL-6), няколко други мускулно-скелетни пептиди са идентифицирани като потенциални медиатори на метаболитната хомеостаза. Един от тях, иризинът, е обърнат внимание поради значимостта му за затлъстяването и остеопорозата. Името на Ирис, бързоногата гръцка богиня, която предава информация сред олимпийските богове, е получено от трансмембранния протеин фибронектин тип III, съдържащ протеин 5 (FNDC5), чиято експресия е повишена в мускулите в отговор на упражненията. Разцепването на карбоксилния край на FNDC5 освобождава иризин, който се секретира в кръвоносната система и се намира на по-високи нива при хора, които изпълняват аеробни упражнения, в сравнение с тези, които са заседнали. Но какво въздействие има иризинът върху костите и мастната тъкан? Скорошно проучване на Hyeonwoo Kim et al. (DOI: 10.1016/j.cell.2018.10.025) дава някои отговори.
Основните рискови фактори за остеопороза са намалената костна маса и намалената костна структура. Упражнението е ефективен начин за противодействие на тези фактори, защото стимулира отлагането на нова кост. Целостта на скелета се поддържа чрез непрекъснато ремоделиране, което включва костна резорбция от остеокласти и костно образуване от остеобласти. Тези процеси реагират на физическа активност, както директно чрез механични сигнали, така и индиректно чрез активиране на различни хормонални пътища. Остеобластите произвеждат остеоцити, които представляват по-голямата част от костните клетки и са уникално разположени в костта, за да открият и реагират на механично натоварване.
Клетъчната сигнализация чрез каноничния път Wnt-β-катенин в остеобластите увеличава костната маса чрез различни механизми. Склеростинът, продукт на гена SOST, е секретиран протеин, специфичен за остеоцитите, който инхибира сигнализацията на Wnt-β-катенин в остеобластите, предотвратявайки тяхната пролиферация и функция. SOST транскриптите (messenger RNA) и нивата на склеростин се намаляват драстично по време на механично натоварване на крайниците и се увеличават по време на разтоварването. Пациентите с мутации на загуба на функция в SOST имат много висока костна маса в апендикулярния и аксиален скелет, докато обездвижените пациенти, които са податливи на загуба на костна плътност, имат по-високи нива на кръвообращение на склеростин.
Механочувствителният отговор на остеоцитите към механичното натоварване на крайниците се осъществява чрез дискретни молекулярни връзки между клетката и извънклетъчния матрикс; такива връзки са медиирани от специфични интегрини. Интегрините са адхезионни молекули, които се простират от клетъчната повърхност и трансдуцират сили през клетката, когато дисталният (извънклетъчният) край на интегрина се прикрепя към матричен компонент, обикновено фибронектин и витронектин, които от своя страна са свързани с други извънклетъчни компоненти, създаване на твърда опорна структура. Интегрините αvβ5 и α5β1 се свързват със специфичен мотив на аргинин, глицин и аспарагинова киселина (RGD) на извънклетъчните протеини фибронектин и витронектин.
Фигура 1. Съобщение Irisin.
В скорошно проучване Hyeonwoo Kim et al. (DOI: 10.1016/j.cell.2018.10.025) анализира, на молекулярно ниво, ефекта на секретирания протеин, иризин, върху костната резорбция и "покафеняване" (т.е. индукция на термогенни програми в бяла мастна тъкан) в преадипоцитите. Авторите наблюдават, че нокаутираните мишки, проектирани да нямат Fndc5, ген, кодиращ трансмембранния предшественик на иризин, са защитени срещу индуцирана от оофоректомия трабекуларна костна загуба и показват, че при мишки от див тип костната резорбция се медиира от свързването на иризин с интегринови рецептори, експресирани върху остеоцита (панел А). В този контекст иризинът превъзхожда фибронектина и други извънклетъчни молекули. Когато иризин отсъства, както при нокаутиращата мишка, свързването на αv интегриновите рецептори с извънклетъчните молекули като фибронектин отслабва ефекторите на остеокластната активност и костната резорбция (панел В). Авторите също така са включили сигнализирането на интегрин в медиирането на термогенния ефект на затъмняване на иризин върху преадипоцитите (панел С). UCP1 означава разединяване на протеин 1.
Неотдавнашната работа на Ким и колеги показа, че иризинът се свързва директно с интегриновите рецептори, експресирани от култивирана остеоцитна клетъчна линия и стимулира трансдукцията на сигнала. Irisin не съдържа RGD мотив, но съдържа много подобна структура на цикъла, присъстваща във фибронектина. Освен това авторите демонстрират, че иризинът предпазва остеоцитите от апоптоза в културата и индуцира експресия на склеростин in vivo. В допълнение, елиминирането на Fndc5 при мишки е показано, че предотвратява индуцирана от оофоректомия трабекуларна костна загуба чрез инактивиране на остеоцитна остеолиза и остеокластична костна резорбция (Фигура 1). Тези резултати са в съответствие с хипотезата, че освобождаването на иризин имитира ефекта на разтоварване на крайниците, като намалява механичните сили в остеоцита и води до повишено производство на склеростин. Те обаче са в противоречие с относително високите нива на иризин при хора, които редовно извършват аеробни упражнения и със защитния ефект на упражненията срещу загуба на костна маса.
Що се отнася до липидите, авторите показват, че прилагането на рекомбинантен иризин на мишки предизвиква термогенеза, която се блокира чрез съвместно лечение с RGD молекула, имитираща фибронектин. Това откритие показва, че иризинът също сигнализира към мастната тъкан in vivo чрез интегрини (Фигура 1). Изследователите не са разгледали точния механизъм, чрез който тази сигнализация индуцира термогенеза. Проучванията показват, че α5 и αv интегрините са силно дерегулирани по време на образуването на адипоцити и се експресират при едва забележими нива в изолирани липидни адипоцити (т.е. бели мастни клетки). Освен това, експресията на тези интегрини инхибира адипогенезата в преадипоцитите. Както при костите, където изглежда, че иризинът накланя баланса към един от двата противоположни фенотипа чрез антагонизиране на интегриновата сигнализация, образуването на термогенни кафяви адипоцити (процес, известен като "потъмняване") изисква затихване на αv сигнализирането чрез антагонизиране на неговата действие с иризин или молекули като него.
Констатациите повишават предпазливост по отношение на терапевтичното приложение на иризин. Употребата му за лечение на заболявания, свързани със затлъстяването (като диабет тип 2), чрез покафеняване на мастната тъкан, може също да доведе до загуба на костна маса в резултат на остеопороза (страничен ефект от лекарството за диабет розиглитазон). От друга страна, техните открития допълнително подкрепят иризина като кандидат-мишена при лечението на остеопороза.
Библиографски източник
Обезкостяване на Irisin
Стивън Р. Фармър, д-р.
Катедра по биохимия, Медицински факултет на Университета в Бостън, Бостън.