REV CHIL OBSTET GINECOL 2004; 69 (4): 290-293
ОРИГИНАЛНИ РАБОТИ
Терапия с метформин и бременност при пациенти със синдром на поликистозните яйчници
María C. Arias E. 1, Iván Reid S. de O. 1, Margot Acuña S.M. 1, Hugo Muster O. 1
1 Акушерска и гинекологична служба, болница Сан Хуан де Диос, здравна служба в Западна столица
Проспективно проследяващо проучване на 15 пациенти със синдром на поликистозните яйчници (СПКЯ) и хиперинсулинемия, които забременяват с употребата на метформин и които са проследени до раждането. Десет продължителни метформин по време на бременност, до 14 седмици и пет до 32 седмици. 5-те пациенти, които са използвали лекарството най-дълго, не са развили гестационен диабет, за разлика от тези, които са го приемали до 14 седмици и са развили гестационен диабет при трима от десет. Не открихме аборти при тези пациенти и те не са имали проблеми с лекарствата. При новородените няма малформации.
КЛЮЧОВИ ДУМИ: Синдром на поликистозните яйчници, метформин, безплодие, гестационен диабет
Проспективното проучване включва 15 недиабетни жени със синдром на поликистозните яйчници (СПКЯ), които са заченали, докато са приемали метформин и са имали живородени деца; от тях 5 са приемали метформин през 32 седмици и от 10 до 14 седмици. Пациентите, които са им отнели повече време, метформин 5 не са развили гестационен диабет, за разлика от който приемат до 14-те седмици, които са имали гестационен диабет при три от десет. Не открихме аборти при нито един от пациентите ни и не представихме проблеми с лекарството. При новородените няма малформации.
КЛЮЧОВИ ДУМИ: Синдром на поликистозните яйчници, метформин, безплодие, гестационен диабет
ВЪВЕДЕНИЕ
Синдромът на поликистозните яйчници (СПКЯ) засяга между 4 до 7% от жените в репродуктивна възраст (1, 2). Характеризира се с олигоаменорея и клинична и/или биохимична хиперандрогения, безплодие и затлъстяване, често свързани с инсулинова резистентност, които могат да засегнат до 60% от пациентите (3, 4, 5). Понастоящем има консенсус, че за диагностициране на СПКЯ са необходими поне две от следните състояния: ановулация или нередовна овулация, повишени андрогенни хормони и/или увеличени яйчници с по 12 или повече фоликула всеки (6).
В допълнение към трудностите при постигане на бременност, те имат висок риск от аборт през първия триместър, честотата на които варира според различните серии между 35 до 73% (3,4), което е 3 до 4 пъти по-високо от проценти на бременната популация без СПКЯ, което се оценява на 15%, в зависимост от възрастта и плодовитостта (7, 8) и нараства до 25% в случаите на ин витро оплождане (9).
Някои изследователи са открили повишени нива на основния инхибитор на фибринолиза, инхибитор на плазминогенната активност (PAI-1) при PCOS жени с повтарящ се аборт през първия триместър (3, 10, 11, 12). Предполага се, че тези високи нива биха предизвикали ранни тромботични явления и плацентарна недостатъчност в плацентата.
Известно е, че метформинът понижава нивата на PAI-1 и може да обясни намаляването на нивата на абортите до нива, подобни на общото население, през първия триместър на жени с PCOS, които са използвали тази терапия по време на бременност (3, 4).
Като се има предвид, че PCOS жените обикновено имат затлъстяване, инсулинова резистентност и хиперинсулинемия, рискови фактори за гестационен диабет, е установено увеличение на тази патология в различни серии от 3,25% от общата популация до 20 - 41% при пациенти с PCOS (13, 14), който също намалява до диапазони, подобни на общата популация при жени, които продължават да използват метформин по време на бременността си (15, 16).
Целта на това проучване се основава на обширната литература, първо анекдотични, а след това и пилотни проучвания, където метформин продължава да се използва по време на бременност при пациенти със СПКЯ, които са забременели по време на лечението и които са наблюдавали намаляване на абортите през първия триместър и гестационния диабет, не доказателства за тератогенност.
МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ
Проспективно проучване при пациенти с PCOS, принадлежащи към звеното за плодовитост на болница Сан Хуан де Диос и от частната практика на авторите. PCOS са дефинирани като тези пациенти с инсулинова резистентност (базален инсулин на гладно над 15 mg/dl и/или последващо натоварване при 2 часа над 60 mg/dl) и овулаторно безплодие (1-во или 2-ро). Всички пациенти са имали нормални стойности на TSH, пролактин и 17 алфа хидрокси-прогестерон, не са били диабетици поради предишен TTG. 15 пациенти са наети от август 2001 г. до август 2003 г., които отговарят на изискванията и забременеят с режим на метформин в доза 850 mg на всеки 12 часа самостоятелно или чрез добавяне, при пациенти без овулация, кломифен цитрат в доза 50 при 100 mg за 5 дни, до 6 последователни цикъла. Употребата на метформин в същата доза продължава до 14 седмици от бременността, при 10 пациенти и до 32 седмици при 5 пациенти (произволно) (Таблици I и II).
ПЕРИНАТАЛЕН РЕЗУЛТАТ ОТ 10 ПАЦИЕНТА, КОИТО ИЗПОЛЗВАТ МЕТФОРМИН
ДО 14 СЕДМИЦИ В ГЕСТАЦИОННА ВЪЗРАСТ
От 15 пациенти с PCOS, които са забременели, 11 са били със затлъстяване с индекс на телесна маса или ИТМ (индекс на телесна маса) над 30, 2 с наднормено тегло (ИТМ: 26,7 и 29,6), а двама са били в норма (ИТМ: 22,7 и 22,8 ) (Таблици I и II). Само 5 пациенти са имали бременност без патологии. Останалите 10 представени: артериална хипертония 5; Преждевременно раждане на близнаци 1; 3 гестационен диабет и един от тях се нуждаеше от инсулин, всички с добър метаболитен контрол. Средната възраст е била 31 години (диапазон: 26-35 години). Имаше 7 новородени с тегло 75 или повече процентила (включително 1 от близнаците); 7-ми в 50-ия персентил (включително 1 за близнаци) и 1 новородено с интраутеринно забавяне на растежа в 5-ти процентил от теглото за гестационна възраст.
ПЕРИНАТАЛЕН РЕЗУЛТАТ НА 5 ПАЦИЕНТА, КОИТО ИЗПОЛЗВАТ МЕТФОРМИН ДО 32 СЕДМИЦИ НА ГЕСТАЦИОННА ВЪЗРАСТ
Десет бременни жени са приемали метформин до 14 седмици, 4 са имали високо кръвно налягане, 3 са развили гестационен диабет и 1 е изисквал инсулин. От 5-те пациенти, които са използвали лекарството до 32 седмици, 2 са имали високо кръвно налягане и не са имали гестационен диабет. Имаше 8 цезарови сечения и 7 вагинални раждания. Всички новородени имат оценка на Apgar 8 или повече на 1 минута и на 5 минути живот. Единият е имал неонатална хипогликемия, син на майка, изискваща инсулин.
Както е установено в литературата (3, 17), пациенти с СПКЯ, които забременяват и продължават да използват метформин, само около 10% са имали аборти в сравнение с процент близо 50% при тези, които не са го използвали (3, 4 ). Съществува обаче проучване (18), което говори за 35% от бременните жени с СПКЯ, които са абортирали и са приемали метформин. При нашите пациенти не сме правили аборти. Чилийско проучване, в което метформин е бил използван при пациенти с СПКЯ, които са искали бременност, 3 от 11 са забременяли само с използване на метформин, един от тримата е прекъснат на 8 седмици; не е показано да се използва метформин по време на бременност (19).
Във връзка с хипертонията при бременни жени с СПКЯ, едно проучване (20) съобщава за по-високо разпространение на хипертония и по-висока неонатална смъртност при пациенти, приемащи метформин по време на бременност, но пациентите, които са използвали метформин в това проучване, са с по-голямо затлъстяване и по-висока възраст от пациенти в контролната група, както е отбелязано от Harborne et al (21). Glueck et al. В скорошен доклад (4) не се описват неонатални проблеми при 33 раждания на жени, приемали метформин през цялата бременност, като се наблюдава по-голяма височина при проследяване на новородени до шестмесечна възраст, като двигателното развитие е и нормална социална. При нашите пациенти открихме хипертен
кръвно налягане при 2 от 5, които са използвали метформин до 32 седмици, и при 4 от 10, които са приемали само до 14 седмици, включително двойна бременност (установено е, че пациентите с PCOS имат 9% многоплодни бременности в сравнение с 1% от общото население) (13). Randon et al (14) установяват, че пациентите с СПКЯ сами по себе си имат по-голям брой хипертония по време на бременност.
Във връзка с големия брой патологии на бременността при тези пациенти, искаме да отбележим, че те почти всички са били със затлъстяване (среден ИТМ 33) и че те също са имали висока средна възраст от 31 години, което обяснява по-голямото разпространение на патологиите.
Както бе споменато, високи нива на хипофибринолитичния PAI-1 са установени при жени с СПКЯ спрямо здрави жени (3, 11, 12) и тъй като метформинът е ефективно лекарство както за лечение на ендокринни, така и на метаболитни аномалии при СПКЯ, намаляваща хиперинсулинемия и нива на андроген (5, 22), е възможно да се мисли, че тези действия допринасят за намаляване както на абортите през първия триместър, така и на гестационния диабет и възможната травма при раждането на родените от гестационни майки с диабет, както и цезарово сечение и дългосрочно новородено усложнения (15, 23, 24).
Метформинът е класифициран като лекарство от клас В според Администрацията по храните и лекарствата (3), въпреки че употребата му по време на бременност е била обсъждана предвид потенциалния теоретичен риск от лактатна ацидоза (3/100 000 случая), което не е установено според към направения от нас преглед.
Ние вярваме, подобно на Glueck et al (3, 15), че е удобно да се използва метформин по време на бременност при пациенти с СПКЯ, тъй като намалява шансовете за спонтанен аборт и гестационен диабет.
БИБЛИОГРАФИЯ
1. Asunción M, Calvo RM, San Millán JL, Sancho J, Avila S, Escobar-Morreale. Проспективно проучване на разпространението на синдрома на поликистозните яйчници при неселектирани кавказки жени от Испания. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85 (7): 2434-8. [Връзки]
две. Lobo RA, Carmina E. Значението на диагностицирането на синдрома на поликистозните яйчници. Ann Intern Med 2000; 132 (12): 989-93. [Връзки]
3. Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, Sieve-Smith L, Wang P. Продължаването на метформин през цялата бременност при жени със синдром на поликистозните яйчници изглежда безопасно намалява спонтанния аборт през първия триместър: пилотно проучване. Fertil Steril 2001; 75 (1): 46-52. [Връзки]
Четири. Glueck CJ, Wang P, Goldenberg N, Sieve-Smith L. Резултати от бременността при синдром на поликистозни яйчници, лекувани с метформин. Hum Reprod 2002; 17 (11): 2858-6. [Връзки]
5. Moghetti P, Castello R, Negri C, Tosi F, Perrone F, Caputo M. Ефекти на метформин върху клиничните характеристики, ендокринни и метформинаболични пролили и инсулинова чувствителност при синдром на поликистозните яйчници: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано 6-месечно проучване последвано от отворена, дългосрочна клинична оценка. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85 (1): 139-46. [Връзки]
6. Работната група за консенсус PCOS, спонсорирана от ESHRE/ASRM, от Ротердам. Ревизиран консенсус от 2003 г. относно диагностичните критерии и дългосрочните рискове за здравето, свързани със синдрома на поликистозните яйчници. Fertil Steril 2004; 81 (1): 19-25. [Връзки]
7. Nybo AM, Wohlfahrt J, Christens P, Olsen J, Melbye M. Възраст на майката и загуба на плода: проучване на връзката между регистрите на базата на населението BMJ 2000; 320: 1708-12. [Връзки]
8. Сив RH, Wu LY. Подплодителност и риск от спонтанен аборт. Am J Public Health 2000; 90 (9): 1452-4. [Връзки]
9. Balen AH, Tan SL, MacDougall J, Jacobs HS. Процентът на спонтанните аборти след ин витро оплождане се увеличава при жени с поликистозни яйчници и се възпроизвежда чрез десенсибилизация на хипофизата с бусерелин. Hum Reprod 1993; 8 (6): 959-64. [Връзки]
10. Веласкес Е.М., Мендоса С.Г., Уанг Р, Глюк CJ. Терапията с метформин е свързана с намален плазмен инхибитор на плазминогенен активатор-1, липопротеин (а) и нива на имунореактивен инсулин при пациенти със синдром на поликистозните яйчници. Метаболизъм 1997; 46 (4): 454-7. [Връзки]
единадесет. Glueck CJ, Wang P, Fontaine RN, Sieve-Smith L, Tracy T, Moore SK. Активност на инхибитора на плазминогеновия активатор: независим рисков фактор за високата честота на спонтанните аборти по време на бременност при жени със синдром на поликистозните яйчници. Метаболизъм 1999; 48 (12): 1589-95. [Връзки]
12. Atiomo WU, Bates SA, Condon JE, Shaw S, West JH, Prentice AG. Системата на плазминогенния активатор при жени със синдром на поликистозните яйчници. Fertil Steril 1998; 69 (2): 236-41. [Връзки]
13. Mikola M, Hiilesmaa V, Hailttunem M, Suhonen L, Titinen A. Акушерски резултат при жени с синдром на поликистозните яйчници. Hum Reprod 2001; 16 (2): 226-9. [Връзки]
14. Радон PA, McMahon MJ, Meyer WR. Нарушен глюкозен толеранс при бременни жени със синдром на поликистозните яйчници. Obstet Gynecol 1999; 94 (2): 194-7 [Връзки]
петнадесет. Glueck CJ, Wang P, Kobayashi S, Phillips H, Sieve-Smith L. Терапията с метформин през цялата бременност намалява развитието на гестационен диабет при жени със синдром на поликистозните яйчници. Fertil Steril 2002; 77 (3): 520-5. [Връзки]
16. Glueck CJ, Goldenberg N, Wang P, Loftspring M, Sherman. Метформин по време на бременност намалява инсулина, инсулиновата резистентност, секрецията на инсулин, теглото, тестостерона и развитието на гестационен диабет: проспективна надлъжна оценка на жени със синдром на поликистозните яйчници от преди зачеването през цялата бременност. Hum Reprod 2004; 19 (3): 510-12. [Връзки]
17. Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Ефекти на метформин върху ранна загуба на бременност при синдром на поликистозните яйчници. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87 (2): 524-9. [Връзки]
18. Чух MJ, Pierce A, Carson SA, Buster JE. Бременности след употреба на метформин за индукция на овулация при пациенти със синдром на поликистозните яйчници. Fertil Steril 2002; 77 (4): 669-73. [Връзки]
19. Caro C, Fuherer J, Sáez R, Rubio V, Moreno L, Cumsille M. Ефекти на метформин при синдром на поликистозни яйчници, свързан с инсулинова резистентност. Rev Chil Obstet Ginecol 2002; 67 (1): 34-40. [Връзки]
двайсет. Hellmuth E, Damm P, Molsted_Pedersen L. Перорални хипогликемични средства при 118 диабетични бременности. Диабет Мед 2000; 17 (7): 507-11. [Връзки]
двадесет и едно . Harborne L, Fleming R, Lyall H, Norman J, Sattar N. Описателен преглед на доказателствата за употребата на метформин при синдром на поликистозните яйчници. Lancet 2003; 361 (9372): 1894-901. [Връзки]
22. Diamanti-Kandarakis E, Kouli C, Tsianateli T, Bergiele A. Терапевтични ефекти на метформин върху инсулинова резистентност и хиперандрогенизъм при синдром на поликистозните яйчници. Eur J Endocrinol 1998; 138 (3): 269-74. [Връзки]
2. 3. Hod M, Bar J, Peled Y, Fried S, Katz I, Itzhak M. Протокол за управление на предродилни: време и начин на раждане при жени с гестационен диабет. Диабетна грижа 1998; 21 (Suppl 2): B113-7. [Връзки]
24. Persson B, Hanson U. Неонатални заболявания при гестационен захарен диабет. Диабетна грижа 1998; 21 (Suppl 2): B79-84. [Връзки]
Цялото съдържание на това списание, с изключение на случаите, когато е идентифицирано, е под лиценз Creative Commons
Роман Диас # 205, ап. 205, Провиденсия
Тел .: (56-2) 22350133
Факс: (56-2) 22351294