Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научни списания към момента на публикуване

ендокринология

Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини

Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове

Продължава публикацията като Ендокринология, диабет и хранене. Повече информация

Индексирано в:

Index Medicus/MEDLINE, Excerpta Medica/EMBASE, SCOPUS, Разширен индекс за научно цитиране, Доклади за цитиране на списания/Science Edition, IBECS

Следвай ни в:

Импакт факторът измерва средния брой цитати, получени за една година за произведения, публикувани в публикацията през предходните две години.

SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.

SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.

  • Ключови думи
  • Ключови думи
  • Въведение
  • Клиничен случай
  • Дискусия
  • Ключови думи
  • Ключови думи
  • Въведение
  • Клиничен случай
  • Дискусия
  • Библиография

Първичната триметиламинурия или синдром на миризма на риба е вродена грешка в метаболизма, поради дефект в чернодробното окисление на триметиламин (TMA) до триметиламин N-оксид (TMANO). TMA идва от метаболизма на хранителни прекурсори като холин, карнитин и TMANO. Екскрецията му в необичайни количества с урина, пот, издишван въздух и други телесни секрети издава силна миризма, напомняща на гнила риба. Засегнатите пациенти обикновено развиват сериозни психосоциални проблеми. Представяме случай на първична триметиламинурия, за да допринесем за познаването на това разстройство.

Първичната триметиламинурия или синдром на миризма на риба е вродено метаболитно разстройство, характеризиращо се с неуспех по пътя на окисляване на чернодробния триметиламин (ТМА) до триметиламин N-оксид (TMANO). TMA се получава най-вече от диетични прекурсори като холин, карнитин и TMANO. Наличието на необичайни количества TMA в урината, потта, издишания въздух и други телесни секрети придава много неприятна телесна миризма, наподобяваща тази на разлагащата се риба. В резултат на това пациентите могат да страдат от сериозни психосоциални последици. Представяме случай на първична триметиламинурия с цел повишаване на осведомеността за това състояние.

Триметиламинурия или синдром на миризма на риба е рядко метаболитно заболяване, характеризиращо се с дефект в чернодробната ензимна система флавинмонооксигеназа 3 (FMO3). При здрави индивиди чернодробният ензим реоксидира триметиламин (ТМА) до съединението без мирис триметиламин N-оксид (TMANO).

Масивната екскреция на ТМА с урина, пот, издишван въздух и други телесни секрети е нетоксична, но придава силна рибна телесна миризма. Клиничните последици от това състояние имат психосоциален характер, резултат от социалното отхвърляне, понесено от пациентите, и липсата на обяснение за техните симптоми. При много от тях се развиват личностни разстройства, мания за хигиена на тялото, тревожни разстройства и тежки депресивни синдроми 1. Първите симптоми се появяват в детството, но вероятно медицинското невежество, заедно с невежеството на пациента, който в много случаи не е склонен да се консултира, е основната причина за диагностичното забавяне.

Диагностичното потвърждение е просто, то се извършва чрез количествено определяне в урината на TMA и TMANO 2. Понастоящем няма етиологично лечение, но елиминирането на храни, богати на холин и TMANO, които са основните хранителни предшественици на TMA, от диетата по контролиран начин, значително намалява симптомите и пациентите значително подобряват качеството си на живот.

30-годишна жена, която страда от лоша телесна миризма от детството си, която според нея е подобна на миризмата на риба. Този симптом се влошава от поглъщането на морски риби, яйца и бобови растения. Беше се консултирал няколко пъти, без да получи отговор на проблема си. Когато дойде в нашия център, той се беше документирал в интернет и беше наясно със съществуването на това разстройство. Пациентът няма съответна лична история. Физикалният преглед беше нормален и бяха изключени чернодробни и бъбречни нарушения.

С клиничното подозрение за случай на първична триметиламинурия, ние се свързахме с Лабораторията по педиатрия и неврология на Университета Radboud в Неймеген (Холандия), референтен център в Европа за триметиламинурия, където беше проведено биохимично изследване на урината. Две проби от урина бяха изпратени преди и след 12 часа след поглъщането на 300 mg прясна морска риба (стрес тест) и концентрацията на TMA и TMANO беше количествено определена чрез магнитно-резонансна спектроскопия. Концентрацията на ТМА в изходната проба от урина е 30 µmol/mmol креатинин (норма: μmol/mmol креатинин) заедно с неоткриваеми концентрации на TMANO, което е диагностика на триметиламинурия. След претоварване на рибата се наблюдава повишаване на нивата на ТМА до 260 μmol/mmol креатинин и TMANO до 210 μmol/mmol креатинин (Таблица 1).

Резултати от биохимичното изследване

TMA (mmol/mol креатинин) TMAO (mmol/mol креатинин) TMAO/TMA + TMAO% (% окисление)
Преди да ядете риба 30 единадесет 26
След ядене на риба 260 210 44

ТМА: триметиламин; TMANO: триметиламин N-оксид. Референтни стойности преди поглъщане на риба: TMA FMO3 чрез денатурираща градиентна електрофореза и установените аномалии се характеризират с флуоресцентно ДНК секвениране. Пациентът се оказа хомозиготен за варианта T307P (c.919A> C) в екзон 7 на гена FMO3.

Според предпочитанията на пациента е разработена нормокалорична диета, контролирана от холин, с адекватен прием на въглехидрати, мазнини и протеини с висока биологична стойност (0,8 g/kg). Добавен е витаминен комплекс, богат на фолиева киселина и рибофлавин. Тя беше преоценена на 3 месеца с ясно подобрение на симптомите.

Триметиламинурията е отличен пример за това как генетиката може да взаимодейства отрицателно с диетата. Това рядко състояние, причинено от дефект в метаболизма на ТМА, е описано за първи път от Humbert et al 3 през 1970 г. TMA е силно летлив третичен амин, който придава неприятна миризма на урина, пот и т.н. телесни секрети. TMA идва от чревния метаболизъм на храни, богати на холин, лецитин, карнитин и TMANO. При нормални условия 95% от ТМА претърпява N-окисление в черния дроб, медиирано от ензима FMO3, който го трансформира в TMANO, съединение без мирис, което се елиминира в урината 4 (фиг. 1). Въпреки че се признават етнически вариации в окислителния капацитет на ензима 5, пациентите с триметиламинурия не разграждат ТМА до TMANO и има масивна екскреция на неокислен триметиламин. Ензимът FMO3 участва също в азотния метаболизъм и в детоксикацията на други ендогенни амини, тирамин, никотин и лекарства като трициклични антидепресанти и ранитидин 4 .

Произход и метаболизъм на човешкия триметиламин.

Очакваната честота на това състояние е 1 случай на всеки 40 000 души, тъй като 1% от общото население може да бъде носител на този дефект 4-6. В Испания са публикувани само 3 случая 7-9 (библиографско търсене, извършено без ограничаване на началната дата до януари 2009 г., като се използват термините на английски и испански: „триметиламинурия“, „триметиламин“, „синдром на миризма на риба“, „флавинмонооксигеназа 3 "). С оглед на тези данни това е очевидно недостатъчно диагностицирана промяна.

Първичната триметиламинурия е автозомно-рецесивно разстройство, дължащо се на мутацията на гена FMO3, разположен на дългото рамо на хромозома 1 10,11. Споменатият ген е силно полиморфен; Описани са най-малко 40 мутации, самостоятелно или в комбинация, които са свързани с по-голяма или по-малка активност на ензима, което прави възможно хората с болестта да развият повече или по-малко тежки форми. Най-тежките случаи на триметиламинурия представляват мутациите P153L и E305X 12 .

Вторичните форми на триметиламинурия се дължат на бъбречни или чернодробни лезии 13,14. В допълнение са описани преходни форми, свързани с фактори, които модифицират окислителния капацитет на ензима: вирусни инфекции, незрялост на оксидативната система (недоносени деца), ензимни инхибитори, излишни хранителни предшественици на ТМА 4 (обогатена с холин диета, бъбрек или чернодробни проблеми, промяна на чревната микрофлора, повишена чревна абсорбция) и хормонални фактори 1,15 (епизоди на триметиламинурия по време на менструация). Тези междинни или преходни форми обикновено се появяват при хетерозиготни индивиди 6 .

Клиничните последици са определени в разговорното наименование на заболяването: „синдром на миризма на риба“. Първите симптоми на първична триметиламинурия се появяват в детството при въвеждане на храни, богати на холин и TMANO. Родителите често съобщават, че детето им „не мирише на бебе“. Миризмата се усилва в ситуации на прекомерно изпотяване, като висока температура и интензивни физически упражнения, по време на менструация и приемане на орални контрацептиви Всички автори се съгласяват, че телесната миризма оказва разрушително въздействие върху личния, социалния и професионалния живот на пациентите - поради което мнозина развиват компулсивни хигиенни навици, за да скрият миризмата си - заедно с психосоциални разстройства, тревожност, депресивни синдроми и дори опити за самоубийство 16. Не е известно дали тези симптоми могат да се отдадат на патологичния метаболизъм на тирамин и други невротрансмитери, които са субстрати за ензима FMO3 4. От друга страна, промяната на метаболизма на азота е свързана с артериална хипертония и повишен сърдечно-съдов риск 2 .

В повечето случаи диагнозата се забавя средно с 10 години 8 поради медицинско непознаване на това разстройство и факта, че пациентите отлагат консултацията от страх да не им се припише липса на хигиена. Въпреки че е автозомно-рецесивен дефект, не е свързан със секса, той се диагностицира повече при жените, което може да се дължи на влиянието на хормонални фактори или че жените понасят по-зле симптомите. Диференциалната диагноза включва бактериална вагиноза, инфекции на пикочните пътища, диметилглицинурия и чернодробно или бъбречно заболяване 17 .

Диагностично потвърждение се получава чрез биохимичното определяне в урината на съотношението TMANO/(TMA + TMANO) в урината 2. Това съотношение е драстично намалено при хомозиготни пациенти, но изисква тест за претоварване (600 mg TMA), за да се разграничат здрави индивиди от хетерозиготни пациенти 6 .

Изследването на молекулярния генотип позволява да се открие мутацията, свързана с това заболяване. В представения случай мутацията T307P (c.919A> C) води до заместване на аминокиселината аргинин с глицин в първичната структура на протеина FMO3. Това е мутация, която не е описана по-рано.

Към днешна дата няма етиологично лечение, но контролираното елиминиране на храни, богати на холин и TMANO от диетата, минимизира лошата миризма и пациентите се подобряват.

Холинът се съдържа главно в яйца, месо от органи, постно месо, сьомга и треска, грах, боб, спанак, зеле, в някои бобови растения като боб, ядки и продукти за бързо хранене (бърза храна) като лазаня, хамбургери и пица. TMANO идва от морски риби и ракообразни.

Като допълнително лечение се предлага използването на кратки цикли на неомицин, метронидазол (500 mg/12 часа в продължение на 10 дни) и лактулоза, за да се намали производството на ТМА от чревната флора 2,22. Използването на йонообменни смоли, активен въглен (1,5 g/ден в продължение на 10 дни) и меден хлорофилин 23 (180 mg/ден в продължение на 21 дни) също е ефективно. Използването на тези мерки се препоръчва периодично и по време на повишен стрес, инфекции или по време на менструация. Освен това трябва да се избягват лекарства, които могат да повлияят метаболизма на черния дроб и се препоръчва използването на сапуни с рН 5,5-6,5 за отстраняване на ТМА от кожата 24. Съществуват и групи за подкрепа като фондация Trimethylaminuria ([email protected]), които предоставят информация на пациентите.

Предложените стратегии за бъдещето включват модифициране на мутиралите гени на FMO3 и колонизиране на червата с микроорганизми, генетично мутирани с човешки FMO3, 4 въпреки че ще трябва да се оцени ползата от разходите на тези терапии.

С представянето на този случай искахме да допринесем за познаването на това нещастно метаболитно разстройство. Поддържането на висока степен на диагностично подозрение ще позволи ранно потвърждаване и ранно въвеждане на диетата, жизненоважно състояние за тези пациенти.