Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научни списания към момента на публикуване

загуба тегло

Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини

Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове

Продължава публикацията като Ендокринология, диабет и хранене. Повече информация

Индексирано в:

Index Medicus/MEDLINE, Excerpta Medica/EMBASE, SCOPUS, Разширен индекс за научно цитиране, Доклади за цитиране на списания/Science Edition, IBECS

Следвай ни в:

Импакт факторът измерва средния брой цитати, получени за една година за произведения, публикувани в публикацията през предходните две години.

SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.

SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.

Лираглутид е GLP-1 рецепторен агонист, одобрен за лечение на захарен диабет тип 2 (DM2), който подобрява гликемичния контрол с нисък риск от хипогликемия, намалява телесното тегло, подобрява други сърдечно-съдови рискови фактори и има потенциален защитен ефект върху бета-клетъчната функция . Всичко това в дългосрочен план може да се превърне в намаляване на усложненията от това заболяване.

Тези предимства поставят лираглутид като предпочитан вариант за лечение след неуспех на монотерапията в сравнение с други налични в момента лекарства, като се има предвид, че вероятността за постигане на съставна цел от HbA 1c 1c

Захарният диабет тип 2 (DM2) е една от най-важните съпътстващи заболявания, свързани с централното или висцерално затлъстяване, и настоящото нарастване на разпространението на DM2 в света е успоредно с това, наблюдавано при пандемията на затлъстяването. 80-90% от пациентите с DM2 са с наднормено тегло или със затлъстяване, което от своя страна е свързано с други сърдечно-съдови рискови фактори (CVRF), като артериална хипертония (HTN), атерогенна дислипидемия, микроалбуминурия и повишаване на стойностите на противовъзпалителни и протромботични фактори. Следователно, комплексното лечение на DM2 трябва да бъде насочено към контролиране на всички свързани съпътстващи заболявания и да включва като основна ос загуба на тегло, особено висцерална мастна тъкан. Изправени пред класическата концепция за лечение при DM2, която се фокусира изключително върху поддържането на гликирания хемоглобин (HbA 1c) под определен праг, все повече експерти и консенсусни документи препоръчват стабилизиране или възстановяване на функцията на бета клетките, избягване на хипогликемия и постигане на тегло загуба 2,3 .

Агонистите на GLP-1 рецептора (arGLP-1) са нова фармакологична група, чиито характеристики улесняват постигането на тези цели. Те предизвикват загуба на тегло и особено висцерална загуба на мазнини, медиирана от централен аноректичен ефект и от забавено изпразване на стомаха, продължително подобряване на гликемичния контрол поради инкретиновия ефект и от самата загуба на тегло, с нисък риск от хипогликемия и полза от други CVRF, като кръвно налягане (BP) или липиди, което може да се превърне в намаляване на дългосрочните макроваскуларни усложнения. Съществуват също спекулации относно потенциалния защитен ефект върху бета-клетката поради инхибиране на апоптозата, което може да промени естествената история на заболяването, въпреки че ще е необходимо да се изчака няколко години, преди да може да се провери тази информация.

Основните ограничения на тази терапевтична група са подкожният път на приложение, разходите, стомашно-чревните неблагоприятни ефекти, трудността при предсказване на профила на пациента, който ще получи добър гликемичен отговор и теглото, както и липсата на опит за дългосрочната му безопасност.

Гаденето се появява при висок процент от пациентите в началото на лечението, въпреки че обикновено е леко и изчезва след няколко дни или седмици, което обуславя малък брой отпаднали в клинични изпитвания. Потенциалните благоприятни ефекти на ar-GLP-1 намират своя основен ограничаващ фактор във високите им преки разходи. Публикувани са обаче данни, които показват, че тази терапевтична група може да намали общите разходи за лечение на пациенти с DM2 в сравнение с традиционните лекарства, благодарение на по-малък брой хипогликемия, подобрение на свързаните със затлъстяването съпътстващи заболявания и по-ниско изискване от други лекарства за контрол хипертония или дислипидемия 5,6 .

Въпреки че мета-анализът на проучванията LEAD показва, че 75-78% от пациентите, лекувани с лираглутид, едновременно подобряват HbA 1c и теглото, степента на това подобрение е силно варираща7 и публикувани до момента проучвания са открили няколко последователни прогнозни изходни фактора в отговорът на arGLP-1. Като цяло, по-високите изходни стойности на HbA 1c и стойностите на индекса на телесна маса (ИТМ) са свързани с по-висок гликемичен и теглов отговор 8, пациентите, лекувани със сулфонилурейни продукти, имат по-малка загуба на тегло 9,10 и тези с еволюция на заболяването под 3 години показват по-голямо намаляване на HbA 1c 11 .

Кой фенотип на пациента е идеалният кандидат за лечение с лираглутид?

Лираглутид е показал по-голямо намаляване на HbA 1c във фаза III клинични изпитвания, отколкото сулфонилурейни производни, глитазони, ситаглиптин, инсулин гларжин и други arGLP-1 (фиг. 1) 12-14. Този ефект е придружен от загуба на тегло, за сметка на висцералната мастна тъкан, по-голяма от тази, получена от неговите сравнители (с изключение на екзенатид, без значителни разлики) и риск от хипогликемия, подобна на плацебо и по-ниска, отколкото при сулфонилурейни продукти 12. Всичко това прави вероятността да се постигне сложна цел от HbA 1c 7. В допълнение, има понижаващ ефект върху систоличния АН и намаляване на чернодробните ензими при пациенти с хипертрансаминаземия 15,16 .

Фигура 1. Контролирани клинични изпитвания с лираглутид: ефект върху HbA 1c. Лираглутид е показал превъзходство над различни активни сравнители при намаляване на HbA 1c в няколко рандомизирани клинични проучвания фаза III, включително други агонисти като екзенатид, екзенатид LAR и албиглутид. Този ефект се наблюдава през цялата естествена история на заболяването, поради което е лекарство, показано в двойна и тройна терапия, а също и в комбинация с инсулин детемир, когато не успее да поддържа адекватен гликемичен контрол. ЛИРА: лираглутид; MET: метформин; ВОН: пиоглитазон; SU: сулфонилурея; SITAGL: ситаглиптин; TDZ: тиазолидиндион.

Тези предимства, демонстрирани от arGLP-1 като цяло и по-специално от лираглутид, позиционират тази фармакологична група като избрано лечение при пациенти с недостатъчно контролиран DM2 с монотерапия и ИТМ> 30 kg/m2. Силата на тази препоръка е по-голяма при пациенти с по-висок ИТМ или преобладаване на коремните мазнини, кратко време на развитие на заболяването, а също и с наличието на метаболитен синдром, артериална хипертония, чернодробна стеатоза или други съпътстващи заболявания, които могат да се подобрят със загуба на теглото.

Лираглутид не се препоръчва от техническия лист или неговото посочване би било неподходящо при следните обстоятелства: наличие на тежка симптоматична хипергликемия, която изисква незабавна инсулинова терапия, заместване на инсулина в напреднал DM2 с недостатъчна функция на бета-клетките, стомашно-чревно заболяване, което може да се влоши симптоматично с агонисти (възпалително заболяване на червата, диабетна гастропареза), умерена или тежка бъбречна дисфункция с креатининов клирънс 17, чернодробна недостатъчност от всяка степен, пациенти с лична или фамилна анамнеза за медуларен рак на щитовидната жлеза, под 18 години, бременни жени или планиране по време на бременност, по време на кърмене и при немощни пациенти в напреднала възраст с намалена мускулна маса, при които ограничаването на калориите може да влоши саркопенията 18 (фиг. 2).

Фигура 2. Профил на кандидат пациент за лираглутид. Фигурата показва характеристиките на пациентите, които се възползват най-много от лечението с лираглутид. Като цяло това лекарство е показало ползи при широк кръг пациенти, но наличието на един или повече фактори, изброени в зеленото поле, е свързано с допълнителни терапевтични ефекти. По този начин можем да постигнем максимална полза при пациент с диабет тип 2, лошо контролиран с метформин, с време на развитие на диабета по-малко от 3 години, ИТМ> 30 и коремна обиколка> 102 cm при мъжете или> 88 cm при жените., който има критерии за метаболитен синдром, систолна хипертония и други съпътстващи заболявания, свързани със затлъстяването. Пациенти с ИТМ 12-14,19 .

Фигура 3. Критерии за подбор на GLP1-R агонист. Фигурата показва предимствата и недостатъците на наличните в търговската мрежа агонисти на GLP1 рецептора или в напреднал стадий на клинично развитие. Човешките аналози на GLP1 нямат проблем с имуногенността, който имат инкретиномиметиците. В няколко сравнителни проучвания лираглутидът показва по-голямо намаление на HbA 1c в сравнение с дневния екзенатид, LAR ексенатид и албиглутид, като също така постига по-голяма загуба на тегло от LAR екзенатид и албиглутид. Следователно, лираглутид има профил на ефикасност и безопасност, който понастоящем го поставя като предпочитан агонист при повечето пациенти с DM2. * Екзенатид и ликсисенатид постигат по-голямо намаляване на кръвната захар след хранене в сравнение с други агонисти само в храненията, в които са приложени.

В каква еволюционна фаза на заболяването? Какво казват водачите?

В Европа лираглутидът е одобрен за постигане на гликемичен контрол при възрастни пациенти с DM2 в двойна комбинация с метформин или сулфонилурея или в тройна комбинация с метформин + сулфонилурея или метформин + тиазолидиндион. Освен това може да се добави инсулин детемир, ако не се постигне адекватен контрол с лираглутид. Той обаче не е показан при монотерапия (за разлика от САЩ или Япония) или е добавен към предишно лечение с инсулин. В нашата страна е въведен рестриктивен административен критерий за неговото финансиране чрез ограничаване на употребата му до пациенти с ИТМ> 30, въпреки че това лекарство също е доказано ефективно при пациенти с ИТМ 10 .

От практическа гледна точка, лечението с лираглутид за предпочитане трябва да започне в ранните стадии на DM2, тъй като получените клинични ползи са по-подходящи, отколкото в късните стадии на заболяването, когато степента на влошаване на функцията на бета-клетките е по-висока. Освен това, намаляването на HbA 1c е по-голямо при пациенти, лекувани преди това с едно антидиабетно лекарство, отколкото с 2 или повече лекарства 20-22. Трябва обаче да се подчертае, че лекарството е показало ефикасност във всички еволюционни фази на заболяването, вероятно поради двойния си ефект върху панкреатичния остров, който увеличава секрецията на инсулин и потиска секрецията на глюкагон.

Ранна терапия (първи и втори терапевтичен етап)

Въпреки че понастоящем лираглутидът няма одобрена индикация в монотерапията като първата терапевтична стъпка в Европейския съюз, новият консенсус на Американската диабетна асоциация и Европейската асоциация за изследване на диабета (ADA/EASD 2012) счита, че ако не и метформин може да се приложи, може да се избере друго перорално средство (сулфонилурея/глинид, пиоглитазон или инхибитор на DPP-4), а в някои случаи, когато загубата на тегло се счита за съществен аспект на лечението, първоначално приложение на лекарствен агонист GLP-1 рецептор може да е полезно 3 .

При пациенти, при които целите за контрол не са постигнати с монотерапия или при които след период на добър контрол се установи влошаване поради развитието на диабета им, лираглутид е отлична алтернатива.

Испанското общество за диабет, в своя консенсусен документ относно препоръките за лечение на хипергликемия при DM2 23, разглежда arGLP-1 като вариант за лечение на пациенти с метформин, които след 3 месеца не постигат очакваната цел HbA 1c (1c за 3 месеца, следващата стъпка ще бъде добавяне на втори перорален агент, arGLP-1 или базален инсулин. Изборът ще вземе предвид предимствата и недостатъците на различните агенти при всеки пациент, като наддаване на тегло на някои хипогликемични лекарства (по-високи със сулфониуреи, глиниди, тиазолидиндиони и инсулин), рискът от хипогликемия (по-висок при сулфониуреи, глиниди и инсулин), разходи (по-високи при инкретини, глитазони или аналози на инсулин) и възможни подобрения в сърдечно-съдовите рискови или рискови фактори (arGLP-1 и DPP-4 инхибитори ) и др .

Консенсусът на Американската асоциация на клиничните ендокринолози (AACE/ACE 2009) разглежда arGLP-1 като първата възможност при пациенти с HbA 1C между 6,5 и 7,5%, които не са адекватно контролирани със сенсибилизатор на инсулин (метформин или тиазолидиндион), даден колкото по-малък е броят на хипогликемиите, толкова по-голяма ефикасност при постпрандиалния контрол и по-голямата загуба на тегло, отколкото при останалите терапии. Те също се считат за предпочитани лекарства след метформин при пациенти с начален HbA 1c между 7,6 и 9%. И накрая, за случаите, при които пациентът показва HbA 1c> 9% при диагностициране и е асимптоматичен, връзката на метформин с arGLP-1 от самото начало се счита за най-добрият вариант, предвид високата вероятност за ендогенно запазване на функцията на белия дроб бета клетка 2 .

Късна терапия (трета терапевтична стъпка)

Лираглутид може да се използва и при пациенти, лекувани с метформин в комбинация със сулфанилурея, тиазолидиндион или инсулин, ако не е постигната персонализираната цел на HbA 1c, но не се препоръчва комбинацията му с инхибитори на DPP-4 поради липса на синергия. Насоките обаче са склонни да избират базалната инсулинова терапия като трета стъпка като стратегия на избор, особено ако пациентът има HbA 1c> 8,5% 3,23. Тази препоръка не се подкрепя от наличните клинични доказателства, тъй като клиничните проучвания, публикувани с тройна терапия, които са сравнявали arGLP-1 с базални инсулини, не са показали занижение или дори превъзходство на първите 12 .

По-напреднали фази (асоциация с базален инсулин)

Доскоро имаше малко налични данни за ефикасността и безопасността на добавянето на arGLP-1 към базалната инсулинова терапия. Последните проучвания обаче показват, че тази алтернатива предлага предимства за лечението на DM2, като допълнително намаляване на HbA 1c без значителен риск от хипогликемия, по-ниски базови нужди от инсулин, намаляване на стойностите на глюкоза след хранене или загуба или по-малко наддаване на тегло от това наблюдавано при сравнителните устройства 24. Подобни резултати са съобщени и при пациенти, лекувани с метформин и лираглутид, към които се добавя инсулин детемир, когато не се постигат контролни цели (HbA 1c> 7%) 25 .

Понастоящем Европейската агенция по лекарствата одобри употребата на екзенатид и ликсисенатид при пациенти с лош контрол с базален инсулин и употребата на инсулин детемир при пациенти с лош контрол с лираглутид.

ArGLP-1 са нова фармакологична група, която предизвиква глобална полза от множество CVRF при пациенти с DM2. В рамките на arGLP-1 лираглутидът има профил на ефикасност и безопасност, което понастоящем го поставя като предпочитан агонист при повечето пациенти. Лекарството е показало ефикасност във всички еволюционни фази на заболяването, като по-големи ползи се оценяват при диабетици с кратка еволюция на заболяването, които представят затлъстяване и свързаните с него съпътстващи заболявания, които се подобряват след загуба на тегло.

Конфликт на интереси

Д-р Горгожо е бил консултант или съветник на Novo Nordisk, Lilly, MSD, sanofi-aventis, Novartis, Roche, Ferrer и алианса AstraZeneca & Bristol-Myers-Squibb. Той е получил такси за говорене от Novo Nordisk, sanofi-aventis, Lilly, Boehringer-Ingelheim, MSD, AstraZeneca, Almirall, Rovi, Roche, Pfizer, Bristol-Myers-Squibb, Ferrer и Novartis.

Д-р Palomares е получил награди за преподавателска дейност и/или конференции от AstraZeneca, Abbott, Almirall, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers-Squibb, Esteve, Faes Farma, GSK, Lacer, Lifescan, Lilly, Menarini, Merck, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Roche, sanofi-aventis, Servier и Takeda. Участвал е в клинични изпитвания, финансирани изцяло или частично от Almirall, Lilly, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer и sanofi-aventis. Работил е като консултант или съветник на Novartis, Novo Nordisk и sanofi-aventis.